Un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4 , comúnmente conocido como inhibidor de PDE4 , es un fármaco que se usa para bloquear la acción degradante de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) sobre el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Es un miembro de la familia más amplia de inhibidores de la PDE . La familia de enzimas PDE4 es la PDE más prevalente en las células inmunes . Son predominantemente responsables de hidrolizar el AMPc tanto en las células inmunitarias como en las células del sistema nervioso central. [1]
Utilidad terapéutica
El inhibidor prototípico de PDE4 es rolipram . Se sabe que los inhibidores de PDE4 poseen efectos procognitivos (incluida la mejora de la memoria a largo plazo ), [2] promotores de la vigilia, [3] neuroprotectores, [4] [5] y antiinflamatorios. [6] En consecuencia, los inhibidores de PDE4 se han investigado como tratamientos para un grupo diverso de enfermedades diferentes, incluidos los trastornos del sistema nervioso central como el trastorno depresivo mayor (depresión clínica), los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia , [7] [8] la enfermedad de Parkinson , [ 9] enfermedad de Alzheimer , [10] esclerosis múltiple , [11] trastorno por déficit de atención e hiperactividad , enfermedad de Huntington , accidente cerebrovascular , autismo y afecciones inflamatorias como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma y artritis reumatoide . [12] [13] [14]
La inhibición de PDE4D, junto con la inhibición de PDE4A, también parece ser responsable de los efectos antidepresivos de los inhibidores de PDE4. [14] De manera similar, la inhibición de PDE4B parece ser necesaria para los efectos antipsicóticos de los inhibidores de PDE4, [13] de acuerdo con este punto de vista, los polimorfismos de PDE4B y la expresión génica alterada en el sistema nervioso central se han asociado con esquizofrenia y trastorno bipolar en un estudio post mortem. [15] PDE4 también regula la cascada de señalización D 1 / PKA / DARPP-32 en la corteza frontal , que puede contribuir a los efectos antipsicóticos y procognitivos de los inhibidores de PDE4. [16] Considerando que PDE4C se expresa principalmente en la periferia y, por lo tanto, puede ser en parte responsable de los efectos periféricos de los inhibidores de PDE4 (por ejemplo, sus efectos antiinflamatorios). [14] También se sabe que la inhibición de la PDE4 atenúa la búsqueda y el consumo de etanol en ratas, [17] lo que sugiere su posible utilidad en el tratamiento de la dependencia del alcohol . De hecho, un experimento ha encontrado que la ingesta de un medicamento oral PDE4 para la psoriasis ha reducido significativamente el consumo de alcohol en los bebedores serios en comparación con los que toman el placebo [18] . Algunas líneas de evidencia diferentes sugieren la utilidad terapéutica en el tratamiento de tumores cerebrales. [19]
El desarrollo clínico de los inhibidores de PDE4 se ha visto obstaculizado por sus potentes efectos eméticos , que parecen estar relacionados con la inhibición de PDE4D que se expresa en el área postrema . [14]
Reacciones adversas
Las náuseas , los vómitos y los efectos secundarios gastrointestinales generales relacionados son los efectos secundarios más comúnmente implicados de los inhibidores de la PDE4. Otros posibles efectos secundarios incluyen infecciones del tracto respiratorio y urinario, que se han descubierto a partir del uso clínico de roflumilast . [20]
Ejemplos de
- Apremilast , un derivado de ftalimida que fue aprobado por la FDA de EE. UU. En marzo de 2014 para su uso como tratamiento para la artritis psoriásica , [21] y en septiembre de 2014 para el tratamiento de la psoriasis en placas con el nombre comercial Otezla . [22]
- Cilomilast , en desarrollo clínico de GlaxoSmithKline para el tratamiento de la EPOC. [23]
- Crisaborol (AN2728), un fármaco que contiene boro para el tratamiento tópico de la psoriasis y la dermatitis atópica . [24] [25] [26] Fue aprobado por la FDA el 14 de diciembre de 2016 bajo el nombre comercial Eucrisa para el tratamiento de la dermatitis atópica leve a moderada (eccema) en pacientes de 2 años de edad o mayores. [27]
- Diazepam , un ansiolítico benzodiazepínico, amnésico, hipnótico, sedante y relajante muscular. [28]
- Ibudilast , un fármaco neuroprotector y broncodilatador utilizado principalmente en el tratamiento del asma y el accidente cerebrovascular. Inhibe la PDE4 en la mayor medida, pero también muestra una inhibición significativa de otros subtipos de PDE, por lo que actúa como inhibidor selectivo de PDE4 o inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, dependiendo de la dosis.
- Luteolina , suplemento extraído del maní que también posee propiedades IGF-1. [29]
- Mesembrenona , un alcaloide de la hierba Sceletium tortuosum (Kanna).
- Piclamilast , un inhibidor más potente que rolipram. [30]
- Roflumilast , autorizado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave en la UE, Rusia y EE.UU. por Merck & Co. con los nombres comerciales Daxas [20] y Daliresp .
- Rolipram , utilizado como herramienta de investigación en investigación farmacológica.
Modo de acción
La PDE4 hidroliza el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en monofosfato de adenosina inactivo (AMP). La inhibición de PDE4 bloquea la hidrólisis de cAMP, aumentando así los niveles de cAMP dentro de las células. [ cita requerida ]
Ver también
- Desarrollo de análogos de talidomida.
- Forskolina
Referencias
- ^ Espina, D (2008). "Inhibidores de PDE4: estado actual" . Revista británica de farmacología . 155 (3): 308–315. doi : 10.1038 / bjp.2008.307 . PMC 2567892 . PMID 18660825 .
- ^ Barad M, Bourtchouladze R, Winder DG, Golan H, Kandel E (1998). "Rolipram, un inhibidor de la fosfodiesterasa específico de tipo IV, facilita el establecimiento de una potenciación duradera a largo plazo y mejora la memoria" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (25): 15020–5. doi : 10.1073 / pnas.95.25.15020 . PMC 24568 . PMID 9844008 .
- ^ Lelkes Z, Alföldi P, Erdos A, Benedek G (1998). "Rolipram, un antidepresivo que aumenta la disponibilidad de cAMP, mejora transitoriamente la vigilia en ratas". Farmacología Bioquímica y Comportamiento . 60 (4): 835–9. doi : 10.1016 / S0091-3057 (98) 00038-0 . PMID 9700966 .
- ^ Bloque F, Schmidt W, Nolden-Koch M, Schwarz M (2001). "Rolipram reduce el daño neuronal excitotóxico". NeuroReport . 12 (7): 1507-11. doi : 10.1097 / 00001756-200105250-00041 . PMID 11388438 .
- ^ Chen RW, Williams AJ, Liao Z, Yao C, Tortella FC, Dave JR (2007). "Perfil de neuroprotección de amplio espectro de los inhibidores de la fosfodiesterasa en relación con la modulación de los elementos del ciclo celular y la activación de caspasa-3" . Cartas de neurociencia . 418 (2): 165–9. doi : 10.1016 / j.neulet.2007.03.033 . PMID 17398001 .
- ^ "Mecanismos intracelulares de inflamación: PDE4 promueve la liberación de mediadores proinflamatorios" . Celgene Corporation. 2012 . Consultado el 24 de julio de 2012 .
- ^ Maxwell CR, Kanes SJ, Abel T, Siegel SJ (2004). "Inhibidores de la fosfodiesterasa: un mecanismo novedoso para medicamentos antipsicóticos independientes del receptor". Neurociencia . 129 (1): 101–7. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2004.07.038 . PMID 15489033 .
- ^ Kanes SJ, Tokarczyk J, Siegel SJ, Bilker W, Abel T, Kelly MP (2006). "Rolipram: un inhibidor específico de la fosfodiesterasa 4 con potencial actividad antipsicótica" . Neurociencia . 144 (1): 239–246. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2006.09.026 . PMC 3313447 . PMID 17081698 .
- ^ Beal, MF; Cleren, C; Calingasan, NY; Yang, L; Klivenyi, P; Lorenzl, S (2005). "Daño oxidativo en la enfermedad de Parkinson" . Comando de Material e Investigación Médica del Ejército de los EE. UU. Fort Detrick, Maryland 21702-5012.[ enlace muerto permanente ]
- ^ Smith, DL; Pozueta, J; Gong, B; Arancio, O; Shelanski, M (septiembre de 2009). "Reversión de alteraciones de la columna dendrítica a largo plazo en modelos de enfermedad de Alzheimer" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (39): 16877–16882. doi : 10.1073 / pnas.0908706106 . PMC 2743726 . PMID 19805389 .
- ^ Dinter, H (febrero de 2000). "Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4: ¿potencial en el tratamiento de la esclerosis múltiple?". BioDrogas . 13 (2): 87–94. doi : 10.2165 / 00063030-200013020-00002 . PMID 18034515 .
- ^ Dyke, HJ; Montana, JG (enero de 2002). "Actualización sobre el potencial terapéutico de los inhibidores de PDE4". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 11 (1): 1–13. doi : 10.1517 / 13543784.11.1.1 . PMID 11772317 .
- ^ a b Halene, TB; Siegel, SJ (octubre de 2007). "¿Inhibidores de PDE en psiquiatría - opciones futuras para la demencia, la depresión y la esquizofrenia?". Descubrimiento de drogas hoy . 12 (19-20): 870-878. doi : 10.1016 / j.drudis.2007.07.023 . PMID 17933689 .
- ^ a b c d Francis, SH; Conti, M; Houslay, MD, eds. (2011). Fosfodiesterasas como objetivos farmacológicos (PDF) . Manual de farmacología experimental. 204 . Springer Berlín Heidelberg. doi : 10.1007 / 978-3-642-17969-3 . ISBN 978-3-642-17968-6.[ enlace muerto ]
- ^ Fatemi, SH; King, DP; Reutiman, TJ; Folsom, TD; Laurence, JA; Lee, S; Fan, YT; Paciga, SA; Conti, M; Menniti, FS (abril de 2008). "Los polimorfismos de PDE4B y la disminución de la expresión de PDE4B están asociados con la esquizofrenia". Investigación de la esquizofrenia . 101 (1-3): 36-49. doi : 10.1016 / j.schres.2008.01.029 . PMID 18394866 .
- ^ Kuroiwa, M; Snyder, GL; Shuto, T; Fukuda, A; Yanagawa, Y; Benavides, DR; Nairn, AC; Bibb, JA; Greengard, P; Nishi, A (febrero de 2012). "La inhibición de la fosfodiesterasa 4 mejora la cascada de señalización del receptor de dopamina D1 / PKA / DARPP-32 en la corteza frontal" . Psicofarmacología . 219 (4): 1065–1079. doi : 10.1007 / s00213-011-2436-8 . PMC 3539205 . PMID 21833500 .
- ^ Wen, RT; Zhang, M; Qin, WJ; Liu, Q; Wang, WP; Lawrence, AJ; Zhang, HT; Liang, JH (diciembre de 2012). "El inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) Rolipram disminuye la búsqueda y el consumo de etanol en ratas con capucha de color beige que prefieren el alcohol" . Alcoholismo: investigación clínica y experimental . 36 (12): 2157–2167. doi : 10.1111 / j.1530-0277.2012.01845.x . PMC 4335658 . PMID 22671516 .
- ^ Wilson, C. (2021). El fármaco para la psoriasis puede reducir el abuso de alcohol. New Scientist , 250 ( 3340 ), p. 16
- ^ Sengupta, R; Sun, T; Warrington, Nuevo México; Rubin, JB (junio de 2011). "Tratamiento de tumores cerebrales con inhibidores de PDE4" . Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 32 (6): 337–344. doi : 10.1016 / j.tips.2011.02.015 . PMC 3106141 . PMID 21450351 .
- ^ a b "Tableta de DALIRESP (roflumilast) [Forest Laboratories, Inc.]" . DailyMed . Forest Laboratories, Inc. Agosto de 2013 . Consultado el 13 de noviembre de 2013 .
- ^ Brooks, M (21 de marzo de 2014). "FDA aclara Apremilast (Otezla) para la artritis psoriásica" . Noticias médicas de Medscape . WebMD . Consultado el 28 de marzo de 2014 .
- ^ Lowes, R (23 de septiembre de 2014). "La FDA aprueba Apremilast (Otezla) para la psoriasis en placa" . Noticias médicas de Medscape . WebMD . Consultado el 13 de octubre de 2014 .
- ^ Rennard, S; Knobil, K; Rabe, KF; Morris, A; Schachter, N; Locantore, N; Canonica, WG; Zhu, Y; Barnhart, F (2008). "La eficacia y seguridad de cilomilast en EPOC". Drogas . 68 (Supl. 2): 3–57. doi : 10.2165 / 0003495-200868002-00002 . PMID 19105585 .
- ^ Anacor AN2728 en la página web de Anacor, consultada el 15 de mayo de 2015
- ^ Nazarian, R; Weinberg, JM (noviembre de 2009). "AN-2728, un inhibidor de PDE4 para el potencial tratamiento tópico de la psoriasis y la dermatitis atópica". Opinión actual sobre drogas en investigación . 10 (11): 1236–42. PMID 19876791 .
- ^ Moustafa, F; Feldman, SR (16 de mayo de 2014). "Una revisión de la inhibición de la fosfodiesterasa y el papel potencial de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 en dermatología clínica" (PDF) . Revista en línea de dermatología . 20 (5): 22608. PMID 24852768 .
- ^ "La FDA aprueba Eucrisa para el eczema" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 14 de diciembre de 2016.
- ^ Collado, MC; Beleta, J .; Martínez, E .; Miralpeix, M .; Domènech, T .; Palacios, JM; Hernández, J. (1998). "Evidencia funcional y bioquímica de diazepam como inhibidor de la fosfodiesterasa de nucleótido cíclico tipo 4" . Revista británica de farmacología . 123 (6): 1047–1054. doi : 10.1038 / sj.bjp.0701698 . PMC 1565256 . PMID 9559885 .
- ^ Yu, MC; Chen, JH; Lai, CY; Han, CY; Ko, WC (2009). "La luteolina, un inhibidor competitivo no selectivo de las fosfodiesterasas 1-5, desplazó [(3) H] -rolipram de los sitios de unión de rolipram de alta afinidad y revirtió la anestesia inducida por xilazina / ketamina". Revista europea de farmacología . 627 (1-3): 269-275. doi : 10.1016 / j.ejphar.2009.10.031 . PMID 19853596 .
- ^ de Visser, YP; Walther, FJ; Laghmani EH; van Wijngaarden, S .; Nieuwland, K .; Wagenaar, GT (2008). "La inhibición de la fosfodiesterasa-4 atenúa la inflamación pulmonar en la lesión pulmonar neonatal" . Revista respiratoria europea . 31 (3): 633–644. doi : 10.1183 / 09031936.00071307 . PMID 18094015 .