Las células dendríticas plasmacitoides (pDC) son un tipo raro de células inmunitarias que se sabe que secretan grandes cantidades de interferón tipo 1 (IFN) en respuesta a una infección viral. Circulan en la sangre y se encuentran en órganos linfoides periféricos . Se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas de la médula ósea y constituyen <0,4% de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). [1] Aparte de la conducción de mecanismos antivirales, las pDC se consideran clave para vincular los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Sin embargo, los pDC también son responsables de participar y exacerbar ciertas enfermedades autoinmunes como el lupus .[2] Los pDC que experimentan una transformación maligna causan un trastorno hematológico poco común, la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas . [3]
En la médula ósea, los progenitores de células dendríticas comunes que expresan receptores Flt3 ( CD135 ) pueden dar lugar a pDC. La señalización de Flt3 o CD135 induce la diferenciación y proliferación de pDC, aunque sus mecanismos no se comprenden del todo. Se cree que la activación dependiente de fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR) regula esta vía de señalización. También se ha descubierto que el factor de transcripción E2-2 juega un papel clave al influir en el compromiso de linaje de un progenitor de DC común en su curso para convertirse en un pDC. [4]
A diferencia de las células dendríticas convencionales (cDC) que abandonan la médula ósea como precursores, las pDC dejan la médula ósea para ir a los órganos linfoides y la sangre periférica al completar el desarrollo. Las células dendríticas plasmacitoides también se distinguen de las CDc por su capacidad para producir cantidades significativas de interferón tipo 1. [5] La maduración de la pDC se inicia cuando la célula entra en contacto con un virus, lo que provoca la regulación positiva de MHC de clase I y MHC de clase II , las moléculas coestimuladoras CD80 , CD86 , CD83 y el receptor de quimiocinas cc 7 (CCR7). y la producción de interferón disminuye gradualmente. La expresión de CCR7 incita a la pDC madura a migrar a un ganglio linfático donde podrá estimular e interactuar con las células T. [6]
En los seres humanos, las pDC exhiben morfología de células plasmáticas y expresan CD4 , HLA-DR , CD123 , antígeno 2 de células dendríticas derivadas de la sangre ( BDCA-2 ), receptor tipo Toll (TLR) 7 y TLR9 dentro de los compartimentos endosomales. La expresión de TLR 7 y TLR 9 permite que las pDC interactúen con los ácidos nucleicos virales y del huésped. TLR 7 y TLR 9 detectan secuencias de ssRNA y ADN CpG no metilado , respectivamente. [7] ILT7 y BDCA -4 también se expresan en superficies de pDC humanas, aunque sus vías de señalización aún son oscuras. Sin embargo, se especula que la interacción entre ILT7 y BST2puede tener un efecto regulador negativo sobre la producción de interferón de la célula. [8] A diferencia de las células dendríticas mieloides , los antígenos mieloides como CD11b , CD11c , CD13 , CD14 y CD33 no están presentes en las superficies de pDC. Además, las pDC expresan los marcadores CD123, CD303 (BDCA-2) y CD304 a diferencia de otros tipos de células dendríticas. [9]
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (BPDCN) es un tipo raro de cáncer mieloide en el que las pDC malignas se infiltran en la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central y otros tejidos. Por lo general, la enfermedad se presenta con lesiones cutáneas (p. Ej., Nódulos, tumores, pápulas , parches en forma de hematoma y / o úlceras) que ocurren con mayor frecuencia en la cabeza, la cara y la parte superior del torso. [3] Esta presentación puede ir acompañada de infiltraciones de cPC en otros tejidos que provocan inflamación de los ganglios linfáticos , agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo, síntomas de disfunción del sistema nervioso central y anomalías similares en mamas, ojos, riñones, pulmones, tracto gastrointestinal, huesos , senos nasales, oídos y / o testículos. [10]La enfermedad también puede presentarse como una leucemia pDC , es decir, niveles aumentados de pDC maligno en sangre (es decir,> 2% de células nucleadas) y médula ósea y evidencia (es decir, citopenias ) de insuficiencia de la médula ósea . [10] La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas tiene una tasa alta de recurrencia después de los tratamientos iniciales con varios regímenes de quimioterapia . En consecuencia, la enfermedad tiene un pronóstico general desfavorable y se están estudiando nuevos regímenes de fármacos quimioterapéuticos y no quimioterapéuticos más nuevos para mejorar la situación. [11]
Tras la estimulación y posterior activación de TLR7 y TLR9, estas células producen grandes cantidades (hasta 1.000 veces más que otros tipos de células) de interferón tipo I (principalmente IFN-α e IFN-β ), que son compuestos antivirales críticos que median un amplia gama de efectos e induce la maduración del pDC. Por ejemplo, la secreción de interferón tipo 1 hace que las células asesinas naturales produzcan IFNγ mientras que también activa la diferenciación de las células B. [12] Además, también pueden producir citocinas IL-12 , IL-6 y TNF-α , lo que ayuda a reclutar otras células inmunes al sitio de la infección. [6]
Debido a que son capaces de activar otras células inmunes, las pDC sirven como puente entre la inmunidad innata y adaptativa . La capacidad de un pDC para estimular las células T aumenta después de la maduración. Como se mencionó anteriormente, la maduración también induce la expresión de moléculas de MHC Clase I y Clase II en las pDC, lo que permite que la célula optimice sus capacidades de presentación de antígenos. El MHC de clase I en las superficies de pDC puede activar las células T CD8 +, mientras que se ha descubierto que el MHC de clase II activa las células T CD4 +. También se cree que las pDC pueden promover tanto la activación como la tolerancia de las células T. [5]
Los pacientes que padecen psoriasis suelen presentar lesiones cutáneas en las que se acumulan pDC. La inhibición de las pDC de la secreción de IFN disminuyó la apariencia de las lesiones cutáneas. Cuando el ADN se libera a través de la apoptosis de una célula huésped infectada, se producen anticuerpos contra el propio ADN del huésped. (ver autoanticuerpo ). Estos anticuerpos anti-ADN del huésped son capaces de estimular las pDC que proceden a secretar IFN, fomentando la actividad de la inmunidad adaptativa. [6]
Aunque la capacidad del pDC para producir en masa interferón tipo 1 puede ser eficaz para atacar una infección viral, también puede provocar lupus eritematoso sistémico si no se regula adecuadamente. La producción de interferón tipo 1 está fuertemente correlacionada con la progresión del lupus y se cree que impulsa la maduración excesiva de las pDC y la activación de las células B, entre muchos otros efectos. En pacientes con lupus, los niveles de pDC en la sangre circulante disminuyen, la mayoría de las pDC han migrado hacia los tejidos inflamados y afectados. [13]
La producción masiva de interferón tipo 1 puede resultar en resultados tanto positivos como negativos en respuesta al VIH . Aunque el interferón tipo 1 es eficaz para facilitar la maduración en las pDC y para matar las células T infectadas, el aclaramiento excesivo de las células T infectadas puede tener efectos perjudiciales y debilitar aún más el sistema inmunológico comprometido del paciente. [4] Los pDC en sí mismos pueden ser infectados por el VIH, pero también son capaces de detectar marcadores virales como el ssRNA y están deteriorados en su capacidad de producir interferón. [14] Sin embargo, parece que en el VIH, las pDC no solo pierden sus propiedades secretoras de interferón, sino que también mueren, lo que acelera la progresión de la enfermedad. [15]Las disminuciones de las pDC funcionales, vivas o no infectadas, han dado como resultado una disminución de las células T CD4 + que comprometen aún más las defensas inmunitarias del paciente contra el VIH. Por lo tanto, mantener el equilibrio y la regulación de la actividad de pDC es crucial para un pronóstico más positivo en pacientes con VIH. [6]