El inhibidor 2 del activador del plasminógeno (PAI placentario, SerpinB2, PAI-2), un inhibidor de serina proteasa de la superfamilia de serpinas , es un factor de coagulación que inactiva el tPA y la uroquinasa . Está presente en la mayoría de las células, especialmente en monocitos / macrófagos . PAI-2 existe en dos formas, una forma glicosilada extracelular de 60 kDa y una forma intracelular de 43 kDa.
• regulación negativa de la actividad peptidasa • cicatrización de heridas • regulación negativa del proceso apoptótico • fibrinólisis • regulación negativa de la actividad endopeptidasa • vía de señalización mediada por interleucina-12
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
5055
18788
Ensembl
ENSG00000197632
ENSMUSG00000062345
UniProt
P05120
P12388
RefSeq (ARNm)
NM_002575 NM_001143818
NM_001174170 NM_011111
RefSeq (proteína)
NP_001137290 NP_002566
NP_001167641 NP_035241
Ubicación (UCSC)
Crónicas 18: 63,87 - 63,9 Mb
Crónicas 1: 107,51 - 107,54 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
Ver / editar humano
Ver / Editar mouse
Fibrinólisis (simplificado). Las flechas azules indican estimulación y las flechas rojas inhibición.
Está presente solo en cantidades detectables en sangre durante el embarazo , ya que es producida por la placenta , y puede explicar parcialmente el aumento de la tasa de trombosis durante el embarazo. La mayoría del PAI-2 expresado permanece sin secretar debido a la presencia de un péptido señal interno ineficaz.
Interacciones
Se ha informado que PAI-2 se une a una serie de proteínas intracelulares y extracelulares. Sigue siendo controvertido si la función fisiológica de PAI-2 es la inhibición de la proteasa uroquinasa extracelular y / o si PAI-2 tiene actividades intracelulares. Al menos una de las funciones fisiológicas de PAI-2 puede implicar la regulación de la inmunidad adaptativa. [5]
Estructura y polimerización
Como otras serpinas, PAI-2 tiene tres hojas beta (A, B, C) y nueve hélices alfa (hA-hI). [6] [7] Se ha resuelto la estructura de los mutantes de PAI-2, en la que se elimina el bucle de 33 aminoácidos que conecta las hélices C y D. Este bucle de CD es particularmente flexible y difícil de estabilizar, ya que se sabe que el bucle se transloca hasta 54 Å durante la formación de enlaces disulfuro intramoleculares. [8] Además del bucle CD, los motivos notables incluyen el bucle del centro reactivo (RCL) que abarca los aminoácidos 379-383 y una secuencia señal hidrófoba N-terminal.
Bucle de centro reactivo (RCL) del inhibidor 2 del activador del plasminógeno. Representación PyMol de PDB 2ARR.
A pesar de sus dianas inhibitorias similares, PAI-2 está filogenéticamente distante de su contraparte inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). Como miembro de la familia de serpinas relacionadas con la ovoalbúmina, PAI-2 es genéticamente similar a la ovoalbúmina de pollo ( Gallus gallus ) y es un homólogo de mamífero cercano. [9] Tanto la ovoalbúmina como el PAI-2 se secretan a través de péptidos señal secretores no escindidos, aunque la secreción de PAI-2 es relativamente mucho menos eficaz. [10]
PAI-2 existe en tres estados poliméricos: monomérico, polimérico y polimérico (estado inactivo). La polimerización se produce mediante un mecanismo denominado "hoja de bucle", en el que el RCL de una molécula se inserta secuencialmente en la hoja A-beta de la siguiente molécula. Este proceso ocurre preferentemente cuando PAI-2 está en su forma polimérica, que está estabilizada por un enlace disulfuro entre Cys-79 (ubicado en el bucle CD) y Cys-161. [11] Cuando PAI-2 está en su forma monomérica, el bucle CD está muy fuera de posición para este enlace disulfuro, y debe translocar una distancia de 54 Å para acercarse lo suficiente a Cys-161. Sin embargo, dado que el bucle de CD es bastante flexible, las formas monomérica y polimerigénica son completamente interconvertibles, y un estado puede favorecerse sobre el otro alterando el entorno redox de la proteína. [8] La polimerización de PAI-2 ocurre espontáneamente en condiciones fisiológicas, por ejemplo, en el citosol de las células placentarias. [12] El PAI-2 citosólico tiende a ser monomérico, mientras que el PAI-2 en los orgánulos secretores (que tienden a ser más oxidantes que el citosol) es más propenso a la polimerización. [11] Por estas razones combinadas, se cree que PAI-2 puede detectar y responder al potencial redox ambiental. [8]
Mecanismo
PAI-2 utiliza un mecanismo de inhibición del suicidio (un mecanismo común para las serpinas) para inactivar de forma irreversible el tPA y la uroquinasa. [6] Primero, la serina proteasa objetivo se acopla a PAI-2 y cataliza la escisión de la RCL, entre los residuos Arg-380 y Thr-381. En este punto, son posibles dos resultados: la proteasa se escapa, dejando un PAI-2 inactivo; o la proteasa forma un complejo permanente, unido covalentemente con PAI-2, en el que la proteasa está significativamente distorsionada.
Funciones biologicas
Aunque el PAI-2 extracelular (glicosilado) funciona para regular la fibrinólisis, no está claro si este papel inhibidor es la función principal del PAI-2. PAI-2 es predominantemente intracelular. El péptido señal secretor de PAI-2 es relativamente ineficaz, quizás por diseño evolutivo, ya que varias mutaciones en la secuencia señal pueden mejorar significativamente la eficacia de la secreción. [10] El PAI-2 es indetectable en el plasma adulto y, por lo general, solo se detecta durante el embarazo, en las leucemias mielomonocíticas o en el líquido crevicular gingival; además, PAI-2 es un inhibidor más lento que su contraparte PAI-1 en órdenes de magnitud (basado en constantes de velocidad de segundo orden). [13] Por otro lado, los roles intracelulares detallados para PAI-2 aún no se han establecido de manera concluyente.
El PAI-2 se regula positivamente durante el embarazo y las respuestas inmunitarias. Durante el embarazo, el PAI-2 está particularmente presente en la decidua y el líquido amniótico , donde puede proteger las membranas de la digestión y ayudar a remodelar los tejidos fetales y uterinos. [14] PAI-2 ayuda a PAI-1 a regular la fibrinólisis y puede ayudar a prevenir la sobreexpresión de PAI-1, que aumenta el riesgo de trombosis. [14] [15] En el transcurso de un embarazo, la concentración plasmática de PAI-2 aumenta de niveles casi indetectables a 250 ng / ml (principalmente en forma glicosilada). [13]
Entre las células inmunitarias, los macrófagos son los principales productores de PAI-2, ya que tanto las células B y las células T no producen cantidades significativas. [16] PAI-2 juega un papel en las respuestas inflamatorias e infecciones, potencialmente en la regulación a la baja de las células T que secretan IgG2c e interferón tipo II . [dieciséis]
Debido a su posición en el cromosoma 18 cerca del protooncogén bcl-2 y varias otras serpinas, se ha investigado el papel de PAI-2 en la apoptosis , pero la evidencia actual no es concluyente. [13] [17] Un estudio reciente sugiere que PAI-2 puede ser un objetivo directo aguas abajo y un activador de p53 , y puede estabilizar directamente p21 ; además, la expresión de PAI-2 aumenta en fibroblastos senescentes y puede detener el crecimiento de fibroplastos jóvenes. [18]
Funciones potenciales en el cáncer
El papel del PAI-2 en el crecimiento y la metástasis del cáncer es complejo, ya que el PAI-2 puede tener efectos promotores e inhibidores de tumores. En particular, es la alta expresión de PAI-2 por las células tumorales, no el organismo huésped, lo que influye en el crecimiento del cáncer. [19] Las células cancerosas pueden facilitar la exportación de PAI-2 a través de micropartículas . [19]
PAI-2 proporciona protección a las células cancerosas contra la muerte celular inducida por plasmina, que puede ejercer un efecto letal sobre los tumores. Esta protección es particularmente destacada en las metástasis cerebrales, que tienden a expresar niveles elevados de PAI-2 y neuroserpina , y cuyo crecimiento puede inhibirse parcialmente por inactivación de PAI-2. [20] Debido a su alta expresión en las células tumorales, el PAI-2 se ha utilizado para rastrear y estudiar la propagación de las células angiotrópicas del melanoma. [21]
Aunque la expresión de PAI-2 puede promover la metástasis en el cerebro, en otros casos una alta expresión de PAI-2 disminuye significativamente la metástasis en los pulmones y otros órganos. [19] [22] Los efectos particulares de PAI-2 sobre la metástasis pueden depender del tipo de cáncer y la ubicación en el cuerpo.
Ver también
Inhibidor 1 del activador del plasminógeno
Serpin
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000197632 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000062345 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^Schroder WA, Mayor L, Suhrbier A (2011). "El papel de SerpinB2 en la inmunidad". Revisiones críticas en inmunología . 31 (1): 15–30. doi : 10.1615 / critrevimmunol.v31.i1.20 . PMID 21395508 .
^ a bLaw RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, Rosado CJ, Langendorf CG, Pike RN, Bird PI, Whisstock JC (2006). "Una descripción general de la superfamilia serpinas" . Biología del genoma . 7 (5): 216. doi : 10.1186 / gb-2006-7-5-216 . PMC 1779521 . PMID 16737556 .
^Di Giusto DA, Sutherland AP, Jankova L, Harrop SJ, Curmi PM, King GC (noviembre de 2005). "El inhibidor 2 del activador del plasminógeno es altamente tolerante a la sustitución del residuo P8 - implicaciones para el modelo mecanicista de serpinas y la predicción de las actividades nsSNP". Revista de Biología Molecular . 353 (5): 1069–80. doi : 10.1016 / j.jmb.2005.09.008 . PMID 16214170 .
^ a b cLobov S, Wilczynska M, Bergström F, Johansson LB, Ny T (diciembre de 2004). "Bases estructurales del interruptor conformacional dependiente de redox en la serpina PAI-2". Revista de Biología Molecular . 344 (5): 1359–68. doi : 10.1016 / j.jmb.2004.10.010 . PMID 15561148 .
^Ye RD, Ahern SM, Le Beau MM, Lebo RV, Sadler JE (abril de 1989). "Estructura del gen para el inhibidor 2 del activador del plasminógeno humano. El homólogo de mamífero más cercano de la ovoalbúmina de pollo". La revista de química biológica . 264 (10): 5495–502. PMID 2494165 .
^ a bBelin D, Guzman LM, Bost S, Konakova M, Silva F, Beckwith J (enero de 2004). "Actividad funcional de secuencias señal eucariotas en Escherichia coli: la familia de ovoalbúmina de inhibidores de serina proteasa". Revista de Biología Molecular . 335 (2): 437–53. doi : 10.1016 / j.jmb.2003.10.076 . PMID 14672654 .
^ a bWilczynska M, Lobov S, Ohlsson PI, Ny T (abril de 2003). "Un bucle sensible a redox regula la polimerización del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 2 (PAI-2)" . El diario EMBO . 22 (8): 1753–61. doi : 10.1093 / emboj / cdg178 . PMC 154470 . PMID 12682008 .
^Mikus P, Ny T (abril de 1996). "Polimerización intracelular del inhibidor del activador del plasminógeno de serpina tipo 2" . La revista de química biológica . 271 (17): 10048–53. doi : 10.1074 / jbc.271.17.10048 . PMID 8626560 .
^ a b cKruithof EK, Baker MS, Bunn CL (diciembre de 1995). "Aspectos biológicos y clínicos del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 2" . Sangre . 86 (11): 4007–24. doi : 10.1182 / blood.v86.11.4007.bloodjournal86114007 . PMID 7492756 .
^ a bAstedt B, Lindoff C, Lecander I (1998). "Importancia del inhibidor del activador del plasminógeno de tipo placentario (PAI-2) en el embarazo". Seminarios de Trombosis y Hemostasia . 24 (5): 431–5. doi : 10.1055 / s-2007-996035 . PMID 9834009 .
^Thompson PN, Cho E, Blumenstock FA, Shah DM, Saba TM (octubre de 1992). "Elevación de rebote de fibronectina después de lesión tisular e isquemia: papel de la síntesis de fibronectina". La Revista Estadounidense de Fisiología . 263 (4 Pt 1): G437–45. doi : 10.1152 / ajpgi.1992.263.4.G437 . PMID 1415704 .
^ a bSchroder WA, Le TT, Major L, Street S, Gardner J, Lambley E, Markey K, MacDonald KP, Fish RJ, Thomas R, Suhrbier A (marzo de 2010). "Una función fisiológica de la SerpinB2 asociada a la inflamación es la regulación de la inmunidad adaptativa" . Revista de inmunología . 184 (5): 2663–70. doi : 10.4049 / jimmunol.0902187 . PMID 20130210 .
^Lee JA, Cochran BJ, Lobov S, Ranson M (junio de 2011). “Cuarenta años después y el papel del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 2 / SERPINB2 sigue siendo un enigma”. Seminarios de Trombosis y Hemostasia . 37 (4): 395–407. doi : 10.1055 / s-0031-1276589 . PMID 21805446 .
^Hsieh HH, Chen YC, Jhan JR, Lin JJ (octubre de 2017). "El inhibidor de serina proteasa serpinB2 se une y estabiliza p21 en células senescentes" . Revista de ciencia celular . 130 (19): 3272–3281. doi : 10.1242 / jcs.204974 . PMID 28794016 .
^ a b cSchroder WA, Major LD, Le TT, Gardner J, Sweet MJ, Janciauskiene S, Suhrbier A (junio de 2014). "SerpinB2 expresado en células tumorales está presente en micropartículas e inhibe la metástasis" . Medicina del cáncer . 3 (3): 500–13. doi : 10.1002 / cam4.229 . PMC 4101741 . PMID 24644264 .
^Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massagué J (febrero de 2014). "Las serpinas promueven la supervivencia de las células cancerosas y la cooptación vascular en la metástasis cerebral" . Celular . 156 (5): 1002–16. doi : 10.1016 / j.cell.2014.01.040 . PMC 3988473 . PMID 24581498 .
^Bentolila LA, Prakash R, Mihic-Probst D, Wadehra M, Kleinman HK, Carmichael TS, Péault B, Barnhill RL, Lugassy C (abril de 2016). "Imágenes de angiotropismo / cooptación vascular en un modelo murino de melanoma cerebral: implicaciones para la progresión del melanoma a lo largo de vías extravasculares" . Informes científicos . 6 : 23834. doi : 10.1038 / srep23834 . PMC 4822155 . PMID 27048955 .
^Mueller BM, Yu YB, Laug WE (enero de 1995). "La sobreexpresión del inhibidor 2 del activador del plasminógeno en células de melanoma humano inhibe la metástasis espontánea en ratones scid / scid" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (1): 205–9. doi : 10.1073 / pnas.92.1.205 . PMC 42846 . PMID 7816818 .
Otras lecturas
Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (diciembre de 1992). "Microsecuencias de 145 proteínas registradas en la base de datos de proteínas de gel bidimensional de queratinocitos epidérmicos humanos normales". Electroforesis . 13 (12): 960–9. doi : 10.1002 / elps.11501301199 . PMID 1286667 . S2CID 41855774 .
Ellis V, Wun TC, Behrendt N, Rønne E, Danø K (junio de 1990). "Inhibición de uroquinasa unida al receptor por inhibidores del activador del plasminógeno". La revista de química biológica . 265 (17): 9904–8. PMID 2161846 .
Estreicher A, Mühlhauser J, Carpentier JL, Orci L, Vassalli JD (agosto de 1990). "El receptor para el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa polariza la expresión de la proteasa al borde de ataque de los monocitos migratorios y promueve la degradación de los complejos inhibidores de enzimas" . The Journal of Cell Biology . 111 (2): 783–92. doi : 10.1083 / jcb.111.2.783 . PMC 2116194 . PMID 2166055 .
Samia JA, Alexander SJ, Horton KW, Auron PE, Byers MG, Shows TB, Webb AC (enero de 1990). "Organización cromosómica y localización del gen inhibidor de la uroquinasa humana: perfecta conservación estructural con ovoalbúmina". Genómica . 6 (1): 159–67. doi : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90461-3 . PMID 2303256 .
Schwartz BS, Monroe MC, Bradshaw JD (junio de 1989). "La producción inducida por endotoxina del inhibidor del activador del plasminógeno por los monocitos humanos es autónoma y puede ser inhibida por el lípido X" . Sangre . 73 (8): 2188–95. doi : 10.1182 / sangre.V73.8.2188.2188 . PMID 2471561 .
Ye RD, Ahern SM, Le Beau MM, Lebo RV, Sadler JE (abril de 1989). "Estructura del gen para el inhibidor 2 del activador del plasminógeno humano. El homólogo de mamífero más cercano de la ovoalbúmina de pollo". La revista de química biológica . 264 (10): 5495–502. PMID 2494165 .
Laug WE, Aebersold R, Jong A, Rideout W, Bergman BL, Baker J (junio de 1989). "Aislamiento de múltiples tipos de inhibidores del activador del plasminógeno de las células del músculo liso vascular". Trombosis y hemostasia . 61 (3): 517–21. doi : 10.1055 / s-0038-1646626 . PMID 2799763 .
Kruithof EK, Cousin E (octubre de 1988). "Inhibidor del activador del plasminógeno 2. Aislamiento y caracterización de la región promotora del gen". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 156 (1): 383–8. doi : 10.1016 / S0006-291X (88) 80852-0 . PMID 2845977 .
Ye RD, Wun TC, Sadler JE (marzo de 1987). "Clonación y expresión de ADNc en Escherichia coli de un inhibidor del activador del plasminógeno de la placenta humana". La revista de química biológica . 262 (8): 3718-25. PMID 3029122 .
Antalis TM, Clark MA, Barnes T, Lehrbach PR, Devine PL, Schevzov G, Goss NH, Stephens RW, Tolstoshev P (febrero de 1988). "Clonación y expresión de un ADNc que codifica un inhibidor del activador del plasminógeno derivado de monocitos humanos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (4): 985–9. doi : 10.1073 / pnas.85.4.985 . PMC 279685 . PMID 3257578 .
Schleuning WD, Medcalf RL, Hession C, Rothenbühler R, Shaw A, Kruithof EK (diciembre de 1987). "Inhibidor 2 del activador de plasminógeno: regulación de la transcripción génica durante la diferenciación mediada por éster de forbol de células de linfoma histiocítico humano U-937" . Biología Molecular y Celular . 7 (12): 4564–7. doi : 10.1128 / mcb.7.12.4564 . PMC 368144 . PMID 3325828 .
Webb AC, Collins KL, Snyder SE, Alexander SJ, Rosenwasser LJ, Eddy RL, Shows TB, Auron PE (julio de 1987). "ADNc de Arg-Serpin de monocitos humanos. Secuencia, asignación cromosómica y homología con el inhibidor-activador del plasminógeno" . La Revista de Medicina Experimental . 166 (1): 77–94. doi : 10.1084 / jem.166.1.77 . PMC 2188630 . PMID 3496414 .
Dickinson JL, Bates EJ, Ferrante A, Antalis TM (noviembre de 1995). "El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 2 inhibe la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral alfa. Evidencia de una función biológica alternativa" . La revista de química biológica . 270 (46): 27894–904. doi : 10.1074 / jbc.270.46.27894 . PMID 7499264 .
Mikus P, Urano T, Liljeström P, Ny T (diciembre de 1993). "El inhibidor del activador de plasminógeno tipo 2 (PAI-2) es una SERPIN de polimerización espontánea. Caracterización bioquímica de las formas intracelulares y extracelulares recombinantes". Revista europea de bioquímica . 218 (3): 1071–82. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18467.x . PMID 7506655 .
Jensen PJ, Wu Q, Janowitz P, Ando Y, Schechter NM (marzo de 1995). "Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 2: producto de diferenciación de queratinocitos intracelulares que se incorpora a la envoltura cornificada". Investigación celular experimental . 217 (1): 65–71. doi : 10.1006 / excr.1995.1064 . PMID 7867722 .
Akiyama H, Ikeda K, Kondo H, Kato M, McGeer PL (diciembre de 1993). "Microglia expresa el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 2 en el cerebro de sujetos de control y pacientes con enfermedad de Alzheimer". Cartas de neurociencia . 164 (1–2): 233–5. doi : 10.1016 / 0304-3940 (93) 90899-V . PMID 8152607 . S2CID 40620114 .
Ragno P, Montuori N, Vassalli JD, Rossi G (junio de 1993). "Procesamiento de complejo entre uroquinasa y su inhibidor de tipo 2 en la superficie celular. Un posible mecanismo regulador de la actividad uroquinasa". Cartas FEBS . 323 (3): 279–84. doi : 10.1016 / 0014-5793 (93) 81357-6 . PMID 8388810 . S2CID 1822666 .
Bartuski AJ, Kamachi Y, Schick C, Overhauser J, Silverman GA (agosto de 1997). "Mapa de antiproteinasa 2 (PI8) y bomapina (PI10) citoplasmático para el grupo de serpinas en 18q21.3". Genómica . 43 (3): 321–8. doi : 10.1006 / geno.1997.4827 . PMID 9268635 .
Mahony D, Stringer BW, Dickinson JL, Antalis TM (septiembre de 1998). "Los sitios hipersensibles a la ADNasa I en la región flanqueante 5 'del gen inhibidor del activador del plasminógeno humano tipo 2 (PAI-2) están asociados con la transcripción inducida por el factor de necrosis tumoral y basal en monocitos" . Revista europea de bioquímica . 256 (3): 550–9. doi : 10.1046 / j.1432-1327.1998.2560550.x . PMID 9780231 .
Nishida Y, Hayashi Y, Imai Y, Itoh H (febrero de 1998). "Expresión y localización del receptor activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPAR) en la placenta humana". La Revista de Ciencias Médicas de Kobe . 44 (1): 31–43. PMID 9846056 .
enlaces externos
La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I04.007
Plasminógeno + Activador + Inhibidor + 2 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .