El fosfato de poliestradiol ( PEP ), que se vende bajo la marca Estradurin , es un medicamento de estrógeno que se utiliza principalmente en el tratamiento del cáncer de próstata en los hombres. [1] [9] [2] [10] También se usa en mujeres para tratar el cáncer de mama , como un componente de la terapia hormonal para tratar los niveles bajos de estrógeno y los síntomas de la menopausia , y como un componente de la terapia hormonal feminizante para las mujeres transgénero . [1] [11] Se administra mediante inyección en el músculo.una vez cada cuatro semanas. [1] [2] [12]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Estradurina, Estradurina |
Otros nombres | ENERGÍA; Polímero de fosfato de estradiol; Polímero de estradiol-17β-fosfato; Polímero de estradiol con ácido fosfórico; Leo-114 |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Inyección intramuscular [1] [2] |
Clase de droga | Estrógeno ; Éster de estrógeno |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | IM : alto |
Enlace proteico | Estradiol: ~ 98% (a albúmina y SHBG ) [3] [4] [1] |
Metabolismo | Principalmente en el hígado , en menor medida en los riñones , las gónadas y el músculo (por fosfatasas ) [1] |
Metabolitos | Estradiol , ácido fosfórico y metabolitos del estradiol [5] [6] |
Vida media de eliminación | PEP: 70 días (10 semanas) [7] Estradiol: 1 a 2 horas [8] |
Excreción | Orina (como conjugados ) [1] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem SID |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEMBL |
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Datos químicos y físicos | |
Fórmula | (C 18 H 23 O 4 P) n (n = variable; n = 13) |
Masa molar | Polímero : Unidad de repetición variable : 334,347 g / mol |
Punto de fusion | 195 a 202 ° C (383 a 396 ° F) |
(verificar) |
Los efectos secundarios comunes de la PEP incluyen dolor de cabeza , sensibilidad en los senos , desarrollo de los senos , feminización , disfunción sexual , infertilidad y sangrado vaginal . [1] [2] La PEP es un estrógeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [2] [6] [5] Es un éster de estrógeno en forma de polímero y es un profármaco de estradiol extremadamente duradero en el cuerpo. [2] [12] [5] [6] El tiempo que tarda el 50% de una dosis de PEP en eliminarse del cuerpo es de más de dos meses. [7] Debido a que la PEP actúa convirtiéndose en estradiol, se considera una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [5] [2] El perfil de seguridad de los ésteres de estradiol parenterales como la PEP ha mejorado mucho en comparación con los estrógenos orales sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol . [2]
La PEP se descubrió alrededor de 1953 y se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [12] [13] [14] Junto con el undecilato de estradiol y el valerato de estradiol , se ha utilizado con frecuencia en los Estados Unidos y Europa como forma parenteral. de estrógeno para tratar a hombres con cáncer de próstata. [15] Sin embargo, ya no está disponible en los Estados Unidos. [13] [16]
Usos médicos
La PEP se usa como inyección intramuscular para la terapia con estrógenos del cáncer de próstata en hombres. [1] [2] También se usa para tratar el cáncer de mama en mujeres que tienen al menos 5 años de posmenopáusica . [1] [17] [18] Además, la PEP se usa en la terapia de reemplazo hormonal para los niveles bajos de estrógeno debido al hipogonadismo o la menopausia en las mujeres. [1] También se utiliza en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [11] [19] La PEP es una forma de terapia con estrógenos en dosis altas . [2] Después de una inyección, libera muy lentamente el agente activo estradiol durante al menos varios meses. [20] [7]
La PEP se ha comparado con el bloqueo androgénico combinado (CAB; castración más flutamida ) para el tratamiento del cáncer de próstata en un gran ensayo clínico aleatorizado de 915 pacientes. [21] [22] A los 18,5 meses, no hubo diferencia en la supervivencia o la toxicidad cardiovascular entre las dos modalidades de tratamiento. [21] [22] Estos hallazgos sugieren que las formas parenterales de estradiol pueden tener una eficacia y seguridad similares en relación con la terapia de privación de andrógenos (ADT) en el tratamiento del cáncer de próstata. [21] [22] Además, los estrógenos pueden tener ventajas significativas en relación con el ADT en términos de pérdida ósea y fracturas , sofocos , función sexual y calidad de vida , así como ahorros considerables de costos con formas parenterales de estradiol en comparación con GnRH terapia análoga . [21] [22] Por otro lado, la sensibilidad de los senos y la ginecomastia ocurren a tasas muy altas con los estrógenos, mientras que la incidencia es baja con la castración y la BAC. [23] Sin embargo, la ginecomastia con estrógenos generalmente es de gravedad leve a moderada y, por lo general, solo es moderadamente molesta. [2] Además, la ginecomastia causada por estrógenos se puede prevenir con irradiación profiláctica de las mamas o se puede remediar con mastectomía . [2]
La PEP se ha estudiado para el tratamiento del cáncer de próstata en dosis de 160 mg / mes (tres estudios) y 240 mg / mes (cuatro estudios). [24] A una dosis de 160 mg / mes, la PEP suprime de forma incompleta los niveles de testosterona , no logra alcanzar el rango de castración y es significativamente inferior a la orquiectomía para enlentecer la progresión de la enfermedad. [24] [2] Por el contrario, la PEP en una dosis de 240 mg / mes produce una mayor supresión de testosterona, en el rango de castración de manera similar a la orquiectomía, y es equivalente a la orquiectomía en efectividad. [24] [2]
Para el cáncer de próstata en los hombres, la PEP generalmente se administra en una dosis de 80 a 320 mg cada 4 semanas durante los primeros 2 a 3 meses para aumentar rápidamente los niveles de estradiol. [1] Posteriormente, para mantener los niveles de estradiol, la dosis se reduce generalmente a 40 a 160 mg cada 4 semanas según los hallazgos clínicos y los parámetros de laboratorio. [1] Para el cáncer de mama y los niveles bajos de estrógeno en las mujeres, la dosis es de 40 a 80 mg cada 4 semanas. [1] Para las mujeres transgénero, la dosis es de 80 a 160 mg cada 4 semanas. [11] [19] [25] [5]
Formas disponibles
La PEP se presenta en forma de polvo o solución acuosa en viales y ampollas solo o en combinación con mepivacaína y / o nicotinamida ( vitamina B 3 ) para administración por inyección intramuscular . [1] [26] [27] La mepivacaína es un anestésico local y se usa para evitar una sensación de ardor durante la inyección de PEP. [1] Cada vial / ampolla de estradurina contiene 80 mg de PEP, 5 mg de clorhidrato de mepivacaína, 40 mg de nicotinamida y 2 ml de agua. [27]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de la PEP son en gran medida las mismas que las del estradiol e incluyen: [1] [28] [29] [30] [31]
- Hipersensibilidad a PEP, mepivacaína u otros ingredientes
- Cáncer de mama conocido, previo o presunto u otros tumores malignos dependientes de estrógenos (p. Ej., Cáncer de endometrio )
- Sangrado vaginal de causa desconocida o hiperplasia endometrial no tratada
- Trombosis y afines, incluida tromboflebitis activa , tromboembolismo venoso anterior o actual ( trombosis venosa profunda , embolia pulmonar ), tromboembolismo arterial activo o reciente (p. Ej., Angina , infarto de miocardio ) o trombofilia conocida (p. Ej., Deficiencia de proteína C , deficiencia de proteína S , deficiencia de antitrombina )
- Arritmia grave , hipotensión , hipertensión o trastornos del metabolismo de los lípidos
- Eventos cerebrovasculares (es decir, accidente cerebrovascular )
- Enfermedad hepática aguda o previamente confirmado enfermedad del hígado , con anormales pruebas de función hepática o ictericia (por ejemplo, síndrome de Dubin-Johnson , síndrome de Rotor )
- Disfunción hepática severa
- Otros, como porfiria , anemia de células falciformes , otosclerosis o miastenia gravis
- Embarazo , lactancia y lactancia
Efectos secundarios
Faltan estudios sistemáticos de los efectos secundarios de la PEP. [1] Sin embargo, se supone que sus efectos secundarios son idénticos a los del estradiol y otros ésteres de estradiol . [1] Los efectos secundarios de la PEP dependen parcialmente del sexo. [1] Se considera que los efectos secundarios comunes o frecuentes (> 10%) incluyen dolor de cabeza , dolor abdominal , náuseas , erupción cutánea , prurito , pérdida de la libido , disfunción eréctil , sensibilidad en los senos , ginecomastia , feminización , desmasculinización , infertilidad y sangrado vaginal o manchado . [1] [32] Los efectos secundarios que ocurren ocasionalmente o con poca frecuencia (0.1 a 1%) incluyen retención de sodio y agua , edema , hipersensibilidad , tensión mamaria , depresión , mareos , alteraciones visuales , palpitaciones , dispepsia , eritema nudoso , urticaria y tórax. el dolor . [1] Todos los demás efectos secundarios de la PEP se consideran raros. [1]
Se considera que los efectos secundarios raros (<0,1%) de la PEP incluyen aumento de peso , intolerancia a la glucosa , cambios de humor ( euforia o depresión ), nerviosismo , cansancio , dolor de cabeza , migraña , intolerancia a las lentes de contacto , hipertensión , trombosis , tromboflebitis , tromboembolismo. , insuficiencia cardíaca , infarto de miocardio , vómitos , distensión abdominal , ictericia colestásica , colelitiasis , aumentos transitorios de transaminasas y bilirrubina , eritema multiforme , hiperpigmentación , calambres musculares , dismenorrea , flujo vaginal , síntomas de tipo premenstrual , agrandamiento de las mamas , atrofia testicular , reacciones alérgicas ( p. ej., urticaria , asma bronquial , shock anafiláctico ) debido a mepivacaína y reacciones en el lugar de la inyección (p. ej., dolor , abscesos estériles , infiltrados inflamatorios ). [1]
Como las complicaciones tromboembólicas y otras complicaciones cardiovasculares se asocian principalmente con estrógenos orales sintéticos como etinilestradiol y dietilestilbestrol , ocurren con mucha menos frecuencia con formas bioidénticas parenterales de estrógeno como la PEP. [1] [2]
Efectos cardiovasculares
La PEP produce efectos indeseables mínimos sobre los factores de coagulación y se cree que aumenta poco o nada el riesgo de que se formen coágulos de sangre . [33] [34] Esto a pesar del hecho de que los niveles de estradiol pueden alcanzar concentraciones altas de hasta 700 pg / ml con la terapia de PEP en dosis altas (320 mg / mes). [35] También contrasta con los estrógenos sintéticos orales como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol , que producen aumentos marcados en los factores de coagulación y altas tasas de coágulos sanguíneos en las dosis altas utilizadas para lograr niveles de castración de testosterona en el cáncer de próstata. [33] [34] [6] La diferencia entre los dos tipos de terapias se debe a la naturaleza bioidéntica y parenteral de la PEP y su influencia mínima en la síntesis de proteínas hepáticas . [33] [34] [6] La PEP en realidad podría reducir el riesgo de coágulos sanguíneos, debido a la disminución de los niveles de ciertas proteínas procoaguladoras. [33] [34] Aunque la PEP no aumenta la producción hepática o los niveles de factores procoaguladores, se ha encontrado que reduce significativamente los niveles del anticoagulante antitrombina III , lo que puede indicar un riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares. [2] Por otro lado, la PEP aumenta significativamente los niveles de colesterol HDL y disminuye significativamente los niveles de colesterol LDL , cambios que se cree protegen contra la enfermedad de las arterias coronarias . [2] Parece que la PEP puede tener efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular en dosis más bajas (p. Ej., 160 mg / día) debido a sus efectos beneficiosos sobre los niveles de colesterol HDL y LDL, pero estos se eclipsan en dosis más altas (p. Ej., 240 mg / día) debido a efectos dependientes de la dosis desfavorables sobre la hemostasia , a saber, los niveles de antitrombina III. [2]
Pequeños estudios piloto iniciales de PEP para el cáncer de próstata en hombres no encontraron toxicidad cardiovascular con la terapia. [33] Una dosis de PEP de 160 mg / mes específicamente no parece aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares. [2] De hecho, se han observado efectos beneficiosos potenciales sobre la mortalidad cardiovascular con esta dosis. [2] Sin embargo, posteriormente se ha encontrado en estudios grandes que la PEP a una dosis más alta de 240 mg / mes aumenta significativamente la morbilidad cardiovascular en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía en hombres tratados con ella por cáncer de próstata. [33] [34] [2] El aumento de la morbilidad cardiovascular con el tratamiento con PEP se debe a un aumento de los eventos cardiovasculares no mortales, incluida la cardiopatía isquémica y la descompensación cardíaca , específicamente la insuficiencia cardíaca . [34] [36] [37] Por el contrario, no se ha encontrado que la PEP aumente significativamente la mortalidad cardiovascular en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía. [33] [34] Además, numéricamente más pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente fueron asignados al azar al grupo de PEP en un estudio grande (17,1% versus 14,5%; no se informó la importancia), y esto puede haber contribuido a una mayor incidencia de morbilidad cardiovascular observado con PEP. [34] En cualquier caso, algunos estudios han encontrado que el aumento de la morbilidad cardiovascular con PEP se limita principalmente al primero o dos años de terapia, mientras que un estudio encontró un aumento constante de la morbilidad cardiovascular a lo largo de tres años de terapia. [33] Un análisis de riesgo longitudinal que se proyectó durante 10 años sugirió que los riesgos cardiovasculares de la PEP pueden revertirse con un tratamiento a largo plazo y que la terapia puede eventualmente resultar en una disminución significativa del riesgo cardiovascular en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía, aunque esto no ha ocurrido ha sido confirmado. [33]
La toxicidad cardiovascular de la PEP es mucho menor que la de los estrógenos sintéticos orales como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol, que aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso y arterial y , en consecuencia, aumentan el riesgo de ataque isquémico transitorio , accidente cerebrovascular ( accidente cerebrovascular) e infarto de miocardio (ataque cardíaco). ), y dan lugar a aumentos sustanciales de la mortalidad cardiovascular. [33] [34] Se cree que la toxicidad cardiovascular relativamente mínima de las formas parenterales de estradiol, como la PEP y los parches transdérmicos de estradiol en dosis altas, [38] se debe a su ausencia de efecto sobre los factores de coagulación hepática. [33] [34]
Sobredosis
Los estudios de toxicidad aguda no han indicado un riesgo de efectos secundarios agudos con la sobredosis de PEP. [1] La dosis letal mediana (DL 50 ) de PEP en ratones es de aproximadamente 700 mg / kg. [39] La PEP se ha administrado en cantidades totales de 2000 a 3000 mg durante varios meses en pacientes con cáncer sin que se haya observado toxicidad . [39] El signo más probable de sobredosis es la feminización reversible , a saber, ginecomastia . [1] Otros síntomas de la sobredosis de estrógenos pueden incluir náuseas , vómitos , hinchazón , aumento de peso , retención de agua , sensibilidad en los senos , flujo vaginal , piernas pesadas y calambres en las piernas . [28] Estos efectos secundarios se pueden disminuir reduciendo la dosis de estrógeno. [28] No existe un antídoto específico para la sobredosis de PEP. [1] El tratamiento de la sobredosis de PEP debe basarse en los síntomas . [1]
Interacciones
Las posibles interacciones conocidas de la PEP son en su mayoría las mismas que las del estradiol e incluyen: [1]
- Los inhibidores del citocromo P450 , especialmente del CYP3A4 , pueden reducir el metabolismo del estradiol y, por tanto, aumentar los niveles de estradiol; los ejemplos incluyen antiinfecciosos (p. ej., eritromicina , claritromicina , ketoconazol , itraconazol ), cimetidina y jugo de toronja [1] [40]
- Los inductores del citocromo P450 , especialmente del CYP3A4, pueden inducir el metabolismo del estradiol y, por lo tanto, disminuir los niveles de estradiol; los ejemplos incluyen anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital , carbamazepina , fenitoína ), antiinfecciosos ( rifampicina , rifabutina , nevirapina y efavirenz ) y hierba de San Juan ; Además, aunque el ritonavir y el nelfinavir se conocen como inhibidores potentes, tienen un efecto inductor en combinación con hormonas esteroides [1].
- Ciertos antibióticos (p. Ej., Ampicilina , tetraciclinas ) pueden disminuir los niveles de estradiol al limitar la recirculación enterohepática de estradiol [1]
- El paracetamol (acetaminofeno), ciertos betabloqueantes (p. Ej., Metoprolol ) y algunas benzodiazepinas pueden aumentar los efectos de la PEP [1]
- Los efectos de promoción de la coagulación de la PEP pueden potenciar los del ácido aminocaproico [1]
- El fosfato de poliestireno puede reducir los efectos de los anticoagulantes [1]
- Los estrógenos aumentan los niveles de globulina transportadora de tiroxina y pueden producir un aumento de los niveles totales de hormona tiroidea (pero no niveles de hormona tiroidea libre en individuos eutiroideos ); [41] La interpretación de las pruebas de función tiroidea debe considerar esto [1]
- Debido a la tolerancia reducida a la glucosa , puede haber una influencia sobre la necesidad de insulina o medicamentos antidiabéticos orales [1]
- La PEP puede alterar los efectos de los fibratos (p. Ej., Bezafibrato ) y ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroides (p. Ej., Fenazona ) [1]
- El uso simultáneo de medicamentos hepatotóxicos , especialmente dantroleno , puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad [1]
- Los inhibidores de la fosfatasa como el levamisol pueden inhibir la división de la PEP en estradiol
Las interacciones con PEP pueden ser menores que con los estrógenos orales debido a la falta del primer paso a través del hígado . [1]
Farmacología
Farmacodinámica
La PEP es un éster de estradiol en forma de polímero y es un profármaco de estradiol extremadamente duradero . [2] [7] [5] [6] Como tal, es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno . [2] [6] [5] La PEP tiene efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales debido a su actividad estrogénica. [35] Una sola unidad repetida de PEP, correspondiente al fosfato de estradiol (menos OH 2 ), tiene un peso molecular aproximadamente un 23% más alto que el estradiol debido a la presencia de su éster de fosfato C17β . [42] [15] Debido a que la PEP es un profármaco del estradiol, se considera una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [5]
La PEP es un potente inhibidor de varias enzimas , incluidas la fosfatasa ácida , la fosfatasa alcalina y la hialuronidasa , in vitro . [43] [44] [45] En vista del hecho de que las fosfatasas , que escinden la PEP en estradiol y ácido fosfórico, están presentes en la mayoría de los tejidos del cuerpo, se ha dicho que la vida media de eliminación prolongada y la liberación lenta de Los PEP son algo sorprendentes. [46] Se cree que la PEP puede inhibir su propio metabolismo . [46]
Estrógeno | Formulario | Dosis (mg) | Duración por dosis (mg) | ||
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EPD | CICD | ||||
Estradiol | Aq. soln. | ? | - | <1 día | |
Solución de aceite. | 40–60 | - | 1-2 ≈ 1-2 días | ||
Aq. susp. | ? | 3,5 | 0,5–2 ≈ 2–7 d; 3,5 ≈> 5 días | ||
Microsph. | ? | - | 1 ≈ 30 días | ||
Benzoato de estradiol | Solución de aceite. | 25–35 | - | 1,66 ± 2–3 d; 5 ≈ 3–6 días | |
Aq. susp. | 20 | - | 10 ≈ 16–21 días | ||
Emulsión | ? | - | 10 ≈ 14-21 días | ||
Dipropionato de estradiol | Solución de aceite. | 25-30 | - | 5 ≈ 5–8 días | |
Valerato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | 5 | 5 ≈ 7–8 d; 10 ≈ 10–14 d; 40 ≈ 14–21 d; 100 ≈ 21-28 días | |
Estradiol benz. butirato | Solución de aceite. | ? | 10 | 10 ≈ 21 días | |
Cipionato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | - | 5 ≈ 11–14 días | |
Aq. susp. | ? | 5 | 5 ≈ 14-24 días | ||
Enantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | 5-10 | 10 ≈ 20–30 días | |
Dienantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 7,5 ≈> 40 días | |
Undecilato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 10-20 ≈ 40-60 d; 25–50 ≈ 60–120 d | |
Fosfato de poliestradiol | Aq. soln. | 40–60 | - | 40 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 d; 160 ≈ 120 días | |
Estrona | Solución de aceite. | ? | - | 1–2 d 2–3 d | |
Aq. susp. | ? | - | 0,1–2 ≈ 2–7 d | ||
Estriol | Solución de aceite. | ? | - | 1-2 ≈ 1-4 d | |
Fosfato de poliestriol | Aq. soln. | ? | - | 50 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 días | |
Notas y fuentes Notas: Todas las suspensiones acuosas tienen un tamaño de partícula microcristalino . La producción de estradiol durante el ciclo menstrual es de 30 a 640 µg / d (6,4 a 8,6 mg en total por mes o ciclo). Se ha informado que la dosis de maduración del epitelio vaginal de benzoato de estradiol o valerato de estradiol es de 5 a 7 mg / semana. Una dosis inhibidora de la ovulación eficaz de undecilato de estradiol es de 20 a 30 mg / mes. Fuentes: Ver plantilla. |
Niveles de estradiol y testosterona con una sola inyección intramuscular de 320 mg de fosfato de poliestradiol en hombres con cáncer de próstata. [7]
Niveles de estradiol y testosterona con fosfato de poliestradiol 160, 240 o 320 mg una vez cada 4 semanas por inyección intramuscular en hombres con cáncer de próstata. [47]
Efectos antigonadotrópicos
La PEP tiene efectos antigonadotrópicos debido a su actividad estrogénica. [36] Se ha encontrado que suprime los niveles de testosterona en los hombres en un 55%, 75% y 85% en dosis intramusculares de 80, 160 y 240 mg cada 4 semanas, respectivamente. [46] Se encontró que una sola inyección intramuscular de 320 mg de PEP en hombres suprime los niveles de testosterona dentro del rango de castración (<50 ng / dL) en 3 semanas. [7] Esto se asoció con niveles circulantes de estradiol de poco más de 200 pg / ml. [35] La supresión de los niveles de testosterona que se puede lograr con la PEP es igual a la de la orquiectomía . [48] Sin embargo, para lograr tales concentraciones de testosterona, que son de aproximadamente 15 ng / dl en promedio, fueron necesarias concentraciones más altas de estradiol de alrededor de 500 pg / ml. [35] [48] [49] Esto se asoció con una dosis de 320 mg de PEP por vía intramuscular cada cuatro semanas y ocurrió a los 90 días de tratamiento. [35] Sin embargo, también se informó que 240 mg de PEP cada cuatro semanas eventualmente suprime los niveles de testosterona en el rango de castración. [50] [51]
Mecanismo de acción en el cáncer de próstata
El crecimiento del cáncer de próstata generalmente es estimulado por la dihidrotestosterona (DHT) y, a menos que el cáncer sea resistente a la castración , puede tratarse privándolo de andrógenos . El estradiol produce sus beneficios terapéuticos principalmente mediante el ejercicio de retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-pituitario-gonadal . [36] [46] [7] Esto bloquea la secreción de la hormona luteinizante , que a su vez reduce la producción de testosterona en las células de Leydig de los testículos . [36] [46] [7] El estradiol también disminuye el porcentaje libre de testosterona al aumentar los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). [7] Además, exhibe citotoxicidad directa en las células de cáncer de próstata. [52] [20]
Diferencias con otros estrógenos
Factores | Estrógenos orales a | Estrógenos parenterales b |
---|---|---|
Factor VII | Aumenta | Ningún cambio |
Actividad del factor VIII | Aumenta | Ningún cambio |
Actividad de antitrombina III | Disminuye | Disminuye |
Fragmento de protrombina 1 + 2 | Aumenta | Ningún cambio |
Resistencia a la proteína C activada | Aumenta | Ningún cambio |
Fibrinógeno | Disminuye | Ningún cambio |
Notas al pie: a = Por ejemplo, DES , EE . b = PEP. Fuentes: [34] |
Los estrógenos tienen efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas , incluida la síntesis de proteínas plasmáticas , factores de coagulación , lipoproteínas y triglicéridos . [48] Estos efectos pueden resultar en un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares , que a su vez pueden resultar en un aumento de la mortalidad . [48] Los estudios han encontrado un riesgo notablemente mayor de mortalidad cardiovascular a 5 años de 14 a 26% en hombres tratados con estrógenos sintéticos orales como etinilestradiol y dietilestilbestrol para el cáncer de próstata. [48] Sin embargo, mientras que los estrógenos sintéticos orales tienen una fuerte influencia en la síntesis de proteínas hepáticas, los efectos de los estrógenos bioidénticos parenterales como la PEP sobre la síntesis de proteínas hepáticas son comparativamente muy débiles o incluso completamente abolidos. [48] Esto se debe a que se evita el primer paso a través del hígado con la administración oral y a que los estrógenos bioidénticos se inactivan eficazmente en el hígado. [48] De acuerdo, la PEP tiene un efecto mínimo en el hígado en una dosis de al menos 240 mg / mes. [53]
Un estudio encontró que mientras que 320 mg / mes de PEP intramuscular aumentaron los niveles de SHBG al 166% en hombres con cáncer de próstata, la combinación de 80 mg / mes de poliestradiol fosfato intramuscular y 150 µg / día de etinilestradiol oral aumentó los niveles de SHBG a 617%, casi Diferencia de 8 veces en el aumento y casi 4 veces de diferencia en los niveles absolutos entre los dos regímenes de tratamiento. [35] [7] [54] Además, mientras que no hubo complicaciones cardiovasculares en el grupo de PEP solamente, hubo una incidencia de 25% de complicaciones cardiovasculares en el transcurso de un año en el grupo que también fue tratado con etinilestradiol. [7] Otro estudio no encontró cambios en los niveles del factor de coagulación VII , una proteína de particular importancia en los efectos secundarios cardiovasculares de los estrógenos, con 240 mg / mes de PEP intramuscular. [53] Estos hallazgos demuestran el enorme impacto de los estrógenos orales sintéticos como el etinilestradiol sobre la producción de proteínas hepáticas en relación con las formas bioidénticas parenterales de estrógenos como la PEP. [7]
Originalmente, la PEP se usaba típicamente en una dosis de 80 mg por mes en combinación con 150 μg por día de etinilestradiol oral en el tratamiento del cáncer de próstata. [46] [55] Se encontró que esta combinación produce una incidencia considerable de toxicidad cardiovascular, [48] y esta toxicidad se atribuyó de manera inapropiada a la PEP en algunas publicaciones. [56] Investigaciones posteriores han demostrado que la toxicidad no se debe a la PEP sino al componente etinilestradiol. [57] [46] [48]
Un estudio encontró que la terapia con PEP intramuscular que resultó en niveles de estradiol de alrededor de 400 pg / mL en hombres con cáncer de próstata no afectó los niveles de la hormona del crecimiento o del factor de crecimiento similar a la insulina 1 , mientras que la adición de etinilestradiol oral aumentó significativamente los niveles de la hormona del crecimiento y disminuyó niveles de factor de crecimiento similar a la insulina 1. [58] [59]
Farmacocinética
La PEP tiene una duración muy prolongada y se administra mediante inyección intramuscular una vez cada 4 semanas. [35] En los hombres, una inyección intramuscular inicial de PEP da como resultado un aumento rápido de los niveles de estradiol medidos a las 24 horas, seguido de un aumento adicional lento y gradual de los niveles hasta al menos el día 28 (el momento de la siguiente inyección). [35] Las inyecciones posteriores dan como resultado una acumulación progresiva y considerable en los niveles de estradiol hasta por lo menos 6 meses. [35] Se encontró que la vida media de eliminación media de la PEP es de 70 días (10 semanas) con una sola dosis intramuscular de 320 mg del medicamento. [7] El t max (tiempo hasta las concentraciones máximas) para el estradiol fue de aproximadamente 16 días. [7] La PEP tiene una duración de aproximadamente 1 mes con una dosis única de 40 mg, 2 meses con 80 mg y 4 meses con 160 mg. [60] [61] [62] [63] [39]
La PEP llega al torrente sanguíneo pocas horas después de una inyección (90% después de 24 horas), donde circula y se acumula en el sistema reticuloendotelial . [52] El estradiol es luego separado del polímero por las fosfatasas , aunque muy lentamente. [64] Los niveles de estradiol en hombres con inyecciones intramusculares de PEP una vez cada 4 semanas fueron de aproximadamente 350 pg / ml con 160 mg, 450 pg / ml con 240 mg y casi 700 pg / ml con 320 mg, todos medidos después de 6 meses de tratamiento. [35] Con inyecciones mensuales, las concentraciones de estradiol en estado estacionario se alcanzan después de 6 a 12 meses. [52] El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4 y otros citocromo P450 enzimas , y se metaboliza en menor medida en los tejidos extrahepáticos. [20] [1] Los metabolitos se excretan principalmente en la orina a través de los riñones . [1]
Los primeros estudios encontraron que una dosis de 80 mg de PEP cada 4 semanas producía rápidamente niveles medios relativamente altos de estradiol de aproximadamente 400 a 800 pg / ml. [65] Estos niveles son similares a los de 100 mg de undecilato de estradiol cada mes, que se ha encontrado que produce niveles de estradiol de alrededor de 500 a 600 pg / ml. [66] [67] Como resultado, se ha dicho anteriormente que 80 mg de PEP por mes y 100 mg de undecilato de estradiol por mes son aproximadamente equivalentes. [68] [69] [7] Sin embargo, estudios posteriores mostraron que esta dosis de PEP en realidad logra niveles de estradiol mucho más bajos de lo que se demostró originalmente. [35]
Química
PEP es un sintético estrano esteroide y la C17β ácido fosfórico (fosfato) de éster de estradiol ( estradiol 17β-fosfato ) en forma de un polímero . [70] [15] [46] [71] También se conoce como polímero de estradiol con ácido fosfórico o como polímero de estradiol 17β-fosfato, así como estra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β- polímero de diol 17β-fosfato. [15] [70] [46] [71] Se ha determinado mediante ultracentrifugación que el peso molecular medio de la PEP corresponde a una longitud de cadena de aproximadamente 13 unidades repetidas de 17β-fosfato de estradiol. [46] La PEP está estrechamente relacionada con el fosfato de poliestriol (Gynäsan, Klimadurin, Triodurin) y el fosfato de floretina de poliestosterona (nunca comercializado), que son ésteres de estriol y testosterona en forma de polímeros , respectivamente. [60] A. Labhart (6 de diciembre de 2012). Endocrinología clínica: teoría y práctica . Springer Science & Business Media. págs. 551–. ISBN 978-3-642-96158-8. El polímero de estradiol o estriol y ácido fosfórico tiene una excelente acción de depósito cuando se administra por vía intramuscular (fosfato de poliestriol o fosfato de poliestradiol) (Tabla 16). El ácido fosfórico se combina con la molécula de estrógeno en C3 y C17 para formar una macromolécula. El compuesto se almacena en el hígado y el bazo donde el estrógeno se libera de manera constante al escindirse de la porción de fosfato debido a la acción de la fosfatasa alcalina. [...] Los estrógenos conjugados y el poliestriol y el fosfato de estradiol también se pueden administrar por vía intravenosa en una solución acuosa. Sin embargo, la administración intravenosa de hormonas ováricas no ofrece ventajas y, por lo tanto, no tiene importancia práctica. [...] Se han obtenido los siguientes grados de acción con una sola administración (WlED, 1954; LAURITZEN, 1968): [...] 50 mg de poliestradiol fosfato ~ 1 mes; 50 mg de fosfato de poliestriol ~ 1 mes; 80 mg de fosfato de poliestriol ~ 2 meses.
[72] También está relacionado con el fosfato de polidietilestilbestrol (nunca comercializado), un éster de dietilestilbestrol en forma de polímero . [73]
Estrógeno | Estructura | Éster (s) | Mol relativa . peso | Contenido relativo de E2 b | logP c | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Puesto (s) | Moiet (s) | Tipo | Longitud a | ||||||
Estradiol | - | - | - | - | 1,00 | 1,00 | 4.0 | ||
Acetato de estradiol | C3 | Ácido etanoico | Ácido graso de cadena lineal | 2 | 1,15 | 0,87 | 4.2 | ||
Benzoato de estradiol | C3 | Ácido bencenocarboxílico | Ácido graso aromático | - (~ 4-5) | 1,38 | 0,72 | 4,7 | ||
Dipropionato de estradiol | C3, C17β | Ácido propanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 3 (× 2) | 1,41 | 0,71 | 4.9 | ||
Valerato de estradiol | C17β | Ácido pentanoico | Ácido graso de cadena lineal | 5 | 1,31 | 0,76 | 5,6–6,3 | ||
Benzoato de estradiol butirato | C3, C17β | Ácido benzoico , ácido butírico | Ácido graso mixto | - (~ 6, 2) | 1,64 | 0,61 | 6.3 | ||
Cipionato de estradiol | C17β | Ácido ciclopentilpropanoico | Ácido graso aromático | - (~ 6) | 1,46 | 0,69 | 6,9 | ||
Enantato de estradiol | C17β | Ácido heptanoico | Ácido graso de cadena lineal | 7 | 1,41 | 0,71 | 6,7–7,3 | ||
Dienantato de estradiol | C3, C17β | Ácido heptanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 7 (× 2) | 1,82 | 0,55 | 8.1–10.4 | ||
Undecilato de estradiol | C17β | Ácido undecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 11 | 1,62 | 0,62 | 9.2–9.8 | ||
Estearato de estradiol | C17β | Ácido octadecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 18 | 1,98 | 0,51 | 12,2-12,4 | ||
Diestearato de estradiol | C3, C17β | Ácido octadecanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 18 (× 2) | 2,96 | 0,34 | 20,2 | ||
Sulfato de estradiol | C3 | Ácido sulfúrico | Conjugado soluble en agua | - | 1,29 | 0,77 | 0,3–3,8 | ||
Glucurónido de estradiol | C17β | Ácido glucurónico | Conjugado soluble en agua | - | 1,65 | 0,61 | 2.1–2.7 | ||
Fosfato de estramustina d | C3, C17β | Normustina , ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,91 | 0,52 | 2.9–5.0 | ||
Fosfato de poliestradiol e | C3 – C17β | Ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,23 f | 0.81 f | 2,9 g | ||
Notas al pie: a = Longitud del éster en átomos de carbono para ácidos grasos de cadena lineal o longitud aproximada del éster en átomos de carbono para ácidos grasos aromáticos . b = Contenido relativo de estradiol en peso (es decir, exposición estrogénica relativa ). c = Coeficiente de reparto octanol / agua experimental o previsto (es decir, lipofilicidad / hidrofobicidad ). Obtenido de PubChem , ChemSpider y DrugBank . d = También conocido como fosfato de estradiol normustina . e = Polímero de fosfato de estradiol (~ 13 unidades repetidas ). f = Peso molecular relativo o contenido de estradiol por unidad de repetición. g = logP de la unidad repetida (es decir, fosfato de estradiol). Fuentes: ver artículos individuales. |
Solubilidad
El PEP tiene una solubilidad muy baja en agua , acetona , cloroformo , dioxano y etanol , pero se disuelve fácilmente en bases , especialmente en piridina acuosa . [52]
Síntesis
Al igual que los polifosfatos de polifenoles , la PEP se puede preparar a partir del monómero (en este caso estradiol) y cloruro de fosforilo . Este último reacciona tanto con el grupo hidroxilo fenólico en la posición 3 como con el alifático en la posición 17β. La masa molecular del polímero resultante se puede controlar interrumpiendo la reacción después de un tiempo determinado: cuanto más se permita que continúe la reacción, mayor será la masa. [64] [74]
Historia
Los experimentos farmacológicos con fosfatos de estradiol llevados a cabo alrededor de 1950 dieron lugar a la hipótesis de que el 3,17β-difosfato de estradiol actuaba como inhibidor de la fosfatasa alcalina renal . [64] Cuando los mismos científicos quisieron sintetizar fosfatos simples de floretina , un compuesto que se encuentra en las hojas del manzano, [75] crearon accidentalmente un polímero en su lugar. [74] Más tarde se demostró que esto exhibía las mismas propiedades anti-fosfatasa que el difosfato de estradiol, por lo que se planteó la hipótesis de que el hallazgo original se debía a la contaminación con polímeros de fosfato de estradiol. [64] En consecuencia, estos polímeros se estudiaron con más detalle, lo que resultó en el desarrollo de PEP ya en 1953 [12] y su posterior introducción para uso médico en 1957 en los Estados Unidos . [13] [14] [76]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Fosfato de poliestradiol es el nombre genérico del fármaco y su DCI y BAN . [15] [70] [42] También es conocido por su nombre de código de desarrollo Leo-114 . [15] [42]
Nombres de marca
PEP se comercializa exclusivamente bajo la marca Estradurin o Estradurine. [15] [42]
Disponibilidad
PEP se ha comercializado en los Estados Unidos y ampliamente en toda Europa , incluso en Austria , Bélgica , República Checa , Dinamarca , Finlandia , Alemania , Italia , Países Bajos , Noruega , Rusia , España , Suecia , Suiza , Ucrania y el Reino Unido. . [15] [26] [1] [77] [78] [14] Sin embargo, ya no está disponible en los Estados Unidos y posiblemente en otros países, [13] [16] pero aún se sabe que se comercializa en Austria, Bélgica, Dinamarca, Finlandia, Países Bajos, Noruega, Suecia y Suiza. [42] [77] [78] [1]
Investigar
La PEP se ha estudiado como un medio de mejora hormonal de los senos en mujeres. [79]
Se estudió una combinación de PEP y acetato de medroxiprogesterona en mujeres como anticonceptivo inyectable combinado de larga duración para su uso por inyección intramuscular una vez cada tres meses. [80] [81] [82]
Ver también
- Fosfato de poliestradiol / acetato de medroxiprogesterona
Referencias
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La orquiectomía y los estrógenos se han utilizado durante más de 50 años en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Aunque la orquiectomía es un procedimiento simple, puede causar estrés psicológico. La terapia con estrógenos orales es tan eficaz como la orquiectomía en términos de efecto inhibidor del cáncer, pero su aceptación como tratamiento hormonal primario se ve ensombrecida por un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. El estrógeno parenteral, poliestradiol fosfato (PEP), es eficaz, pero también se asocia a complicaciones cardiovasculares, aunque en menor medida. Durante los últimos 20 años, los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) bien tolerados han reemplazado a la orquiectomía y los estrógenos. Se han realizado esfuerzos para aumentar la eficacia del tratamiento mediante la adición de antiandrógenos a los análogos de LHRH y también a la orquiectomía (bloqueo androgénico combinado, CAB). Sin embargo, la eficacia de los análogos de LHRH y CAB no ha demostrado ser superior a la de la orquiectomía simple y, además, son modalidades de tratamiento costosas. La orquiectomía y los análogos de LHRH se asocian con efectos negativos sobre la masa ósea y pueden causar osteoporosis, mientras que el tratamiento con PEP tiene un efecto opuesto. El fosfato de poliestradiol parenteral sigue siendo un tratamiento potencial barato para el cáncer de próstata avanzado, pero deben realizarse más estudios para establecer su función futura, por ejemplo, la combinación de ácido acetilsalicílico para prevenir complicaciones cardiovasculares.
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Los estrógenos naturales considerados aquí incluyen: [...] ésteres de 17β-estradiol, como valerato de estradiol, benzoato de estradiol y cipionato de estradiol. La esterificación tiene como objetivo una mejor absorción después de la administración oral o una liberación sostenida del depósito después de la administración intramuscular. Durante la absorción, los ésteres son escindidos por esterasas endógenas y se libera el 17β-estradiol farmacológicamente activo; por lo tanto, los ésteres se consideran estrógenos naturales.
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Hace más de 50 años, el estrógeno administrado por vía oral ya se usaba en el tratamiento del cáncer de próstata. Debido a los efectos secundarios cardiovasculares con una alta morbilidad del 25%, este tratamiento no se ha convertido en estándar. Investigaciones recientes muestran que la aplicación parenteral reduce el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares, ya que evita el primer paso por el hígado con concentraciones elevadas de estrógeno que normalmente ocurren después de la aplicación oral. Por tanto, puede evitarse una síntesis aumentada de las denominadas proteínas hepáticas "sensibles a los esteroides", como los factores de coagulación (especialmente el factor VII). Esta nueva aplicación de estrógenos parenterales muestra resultados alentadores de una terapia hormonal barata y eficaz con una baja tasa de efectos secundarios en pacientes con cáncer de próstata.
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[...] En un estudio con terapia parenteral con estrógenos de pacientes con cáncer de mama metastásico, 14/24 pacientes obtuvieron una respuesta objetiva (incluidas las pacientes con enfermedad estable> 6 meses) [13]. El único efecto secundario informado fue sangrado de un endometrio hiperplásico.
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El tratamiento con estrógenos tiene la mayor incidencia de ginecomastia, con un 40-80%, le siguen los antiandrógenos, que incluyen flutamida, bicalutamida y nilutamida, con una incidencia del 40-70%, seguidos de los análogos de GnRH (goserelina, leuprorelina) y andrógenos combinados. privación, ambas con incidencias del 13% cada una.
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