Las presenilinas son una familia de proteínas transmembrana multipaso relacionadas que constituyen las subunidades catalíticas del complejo de proteína proteasa intramembrana gamma-secretasa . Fueron identificados por primera vez en las pantallas de mutaciones que causan formas de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer familiar por Peter St George-Hyslop . [2] Los vertebrados tienen dos genes de presenilina , llamados PSEN1 (ubicado en el cromosoma 14 en humanos) que codifica para presenilina 1 (PS-1) y PSEN2 (en el cromosoma 1 en humanos) que codifica para presenilina 2 (PS-2). [3] Ambos genes muestran conservación entre especies, con poca diferencia entre las presenilinas de ratas y humanas. El gusano nematodo C. elegans tiene dos genes que se asemejan a las presenilinas y parecen ser funcionalmente similares, sel-12 y hop-1 . [4]
Las presenilinas sufren escisión en una región helicoidal alfa de uno de los bucles citoplasmáticos para producir un fragmento N-terminal grande y un fragmento C-terminal más pequeño que juntos forman parte de la proteína funcional. [5] La escisión de la presenilina 1 se puede prevenir mediante una mutación que provoca la pérdida del exón 9 y da como resultado la pérdida de la función. Las presenilinas juegan un papel clave en la modulación del Ca 2+ intracelular involucrado en la liberación de neurotransmisores presinápticos y la inducción de potenciación a largo plazo . [6]
Las presenilinas son proteínas transmembrana con nueve hélices alfa . Se han resuelto las estructuras del complejo de gamma secretasa ensamblado mediante microscopía crioelectrónica , lo que demuestra una flexibilidad conformacional significativa en la estructura de la subunidad de presenilina del complejo en respuesta a la unión de ligandos o inhibidores. [7] [1] Las presenilinas se someten a un procesamiento proteolítico autocatalítico después de la expresión, escindiendo una región de bucle citoplásmico entre la sexta y la séptima hélices para producir un N-terminal grande y un C-terminal más pequeño.fragmento. Los dos fragmentos permanecen en contacto entre sí en la proteína madura. Los dos residuos catalíticos del sitio activo del aspartato requeridos para la actividad de la aspartil proteasa están ubicados en las hélices sexta y séptima. [8]
La topología de la estructura y la membrana de las presenilinas fue originalmente controvertida cuando se descubrieron por primera vez. Se predijo que el gen PSEN1 contenía diez dominios transmembrana; los modelos coincidieron en la topología esperada del fragmento N-terminal, pero se discutió la estructura del fragmento C-terminal. Un estudio de 2006 sugirió una topología transmembrana de nueve pasos con escisión y ensamblaje en el complejo gamma-secretasa antes de la inserción en la membrana plasmática . [9] Los estudios de RMN en solución del fragmento C-terminal mostraron tres hélices que probablemente atravesarían la membrana, [5] [10] mientras que los estudios de cristalografía de rayos X de una arqueahomólogo, [11] así como crio-microscopía electrónica del complejo gamma-secretasa humana, indican nueve hélices transmembrana. [7] [1]
Las presenilinas son el componente catalítico de la proteasa intramembranosa gamma secretasa , un complejo proteico de cuatro miembros que consta de presenilina, nicastrina , APH-1 y PEN-2 . Tiene una gama muy amplia de sustratos para su actividad proteolítica . Sus sustratos son hélices transmembrana hidrofóbicas de un solo paso con regiones extracelulares relativamente pequeñas. [12] [13] Estos sustratos surgen después del desprendimiento de ectodominios . [13] Más de 100 proteínas integrales de membrana diferentesson procesados por gamma-secretasa. [8] Los sustratos de gamma-secretasa mejor caracterizados son el receptor Notch y la proteína precursora de amiloide (APP). [7] [13] El papel de las presenilinas en la vía de señalización de Notch es importante en el desarrollo; [14] los ratones que tienen el gen PS1 desactivado mueren temprano en el desarrollo debido a anomalías en el desarrollo similares a las que se encuentran cuando se interrumpe la muesca. [15] En ratones knockout condicionales donde la presenilina solo se inactiva después del desarrollo temprano, hay evidencia de que las presenilinas en su papel como componentes de gamma-secretasa son importantes en la supervivencia de las neuronas .durante el envejecimiento. [14]