La proteína de muerte celular programada 1 , también conocida como PD-1 y CD279 ( grupo de diferenciación 279), es una proteína en la superficie de las células T y B que tiene un papel en la regulación de la respuesta del sistema inmunológico a las células del ser humano. cuerpo regulando a la baja el sistema inmunológico y promoviendo la autotolerancia al suprimir la actividad inflamatoria de las células T. Esto previene las enfermedades autoinmunes , pero también puede evitar que el sistema inmunológico elimine las células cancerosas. [5]
PDCD1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PDCD1 , CD279, PD-1, PD1, SLEB2, hPD-1, hPD-1, hSLE1, muerte celular programada 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600244 MGI : 104879 HomoloGene : 3681 GeneCards : PDCD1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Cr 2: 241,85 - 241,86 Mb | Crónicas 1: 94,04 - 94,05 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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PD-1 es un punto de control inmunológico y protege contra la autoinmunidad a través de dos mecanismos. Primero, promueve la apoptosis (muerte celular programada) de células T específicas de antígeno en los ganglios linfáticos . En segundo lugar, reduce la apoptosis en las células T reguladoras ( células T antiinflamatorias, supresoras). [6] [7]
Los inhibidores de la PD-1 , una nueva clase de medicamentos que bloquean la PD-1, activan el sistema inmunológico para atacar los tumores y se usan para tratar ciertos tipos de cáncer. [5] [8]
La proteína PD-1 en humanos está codificada por el gen PDCD1 . [9] [10] PD-1 es una superficie celular receptor que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas y se expresa en las células T y pro- células B . [10] PD-1 se une a dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 .
Descubrimiento
En un cribado de genes implicados en la apoptosis , Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo y sus colegas de la Universidad de Kyoto en 1992 descubrieron y nombraron PD-1. [11] [12] En 1999, el mismo grupo demostró que los ratones en los que PD-1 fue derribado eran propensos a enfermedades autoinmunes y, por lo tanto, concluyó que PD-1 era un regulador negativo de las respuestas inmunitarias. [12]
Estructura
PD-1 es una proteína de membrana de tipo I de 288 aminoácidos . PD-1 es un miembro de la familia ampliada de reguladores de células T CD28 / CTLA-4 . [11] La estructura de la proteína incluye un dominio IgV extracelular seguido de una región transmembrana y una cola intracelular. La cola intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina y un motivo conmutador inmunorreceptor basado en tirosina, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales de TCR del receptor de células T. [11] [13] Esto es consistente con la unión de las fosfatasas SHP-1 y SHP-2 a la cola citoplasmática de PD-1 tras la unión del ligando. Además, la ligadura de PD-1 regula al alza la E3-ubiquitina ligasas CBL- byc-CBL que desencadenan la modulación por disminución del receptor de células T. [14] La PD-1 se expresa en la superficie de las células T activadas, las células B y los macrófagos , [15] lo que sugiere que, en comparación con CTLA-4, la PD-1 regula negativamente las respuestas inmunitarias de manera más amplia.
Ligandos
PD-1 tiene dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 , que son miembros de la familia B7 . [16] [17] La proteína PD-L1 se regula al alza en los macrófagos y las células dendríticas (DC) en respuesta al tratamiento con LPS y GM-CSF , y en las células T y las células B tras la señalización del receptor de células B y TCR, mientras que en los ratones en reposo, El ARNm de PD-L1 se puede detectar en el corazón, pulmón, timo, bazo y riñón. [16] [18] PD-L1 se expresa en casi todas las líneas celulares de tumores murinos, incluido el mieloma PA1, el mastocitoma P815 y el melanoma B16 tras el tratamiento con IFN-γ . [19] [20] La expresión de PD-L2 está más restringida y se expresa principalmente por las CD y algunas líneas tumorales. [17]
Función
Varias líneas de evidencia sugieren que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunes. Se ha demostrado que los ratones knockout para PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada en los fondos C57BL / 6 y BALB / c, respectivamente. [21] [22] In vitro, el tratamiento de células T estimuladas con anti- CD3 con PD-L1-Ig da como resultado una menor proliferación de células T y secreción de IFN-γ. [16] El IFN-γ es una citoquina proinflamatoria clave que promueve la actividad inflamatoria de las células T. La proliferación reducida de células T también se correlacionó con la secreción atenuada de IL-2 y, en conjunto, estos datos sugieren que la PD-1 regula negativamente las respuestas de las células T. [23]
Los experimentos que utilizan CD transfectadas con PD-L1 y células T CD4 + y CD8 + transgénicas que expresan PD-1 (Tg) sugieren que las células T CD8 + son más susceptibles a la inhibición por PD-L1, aunque esto podría depender de la fuerza de la señalización de TCR . De acuerdo con un papel en la regulación negativa de las respuestas de las células T CD8 + , utilizando un modelo de vector viral LCMV de infección crónica, el grupo de Rafi Ahmed demostró que la interacción PD-1-PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de CD8 específico del virus. + Células T, que pueden revertirse bloqueando la interacción PD-1-PD-L1. [24]
La expresión de PD-L1 en células tumorales inhibe la actividad antitumoral a través del acoplamiento de PD-1 en células T efectoras. [19] [20] La expresión de PD-L1 en tumores se correlaciona con una supervivencia reducida en cánceres de esófago, páncreas y otros tipos de cáncer, lo que destaca esta vía como un objetivo para la inmunoterapia. [5] [25] La activación de PD-1, expresada en monocitos y regulada positivamente tras la activación de los monocitos, por su ligando PD-L1 induce la producción de IL-10 que inhibe la función de las células T CD4. [26]
En ratones, la expresión de este gen se induce en el timo cuando se inyectan anticuerpos anti- CD3 y un gran número de timocitos sufren apoptosis . Los ratones deficientes para este gen criados en un entorno BALB / c desarrollaron miocardiopatía dilatada y murieron por insuficiencia cardíaca congestiva . Estos estudios sugieren que este producto genético también puede ser importante en la función de las células T y contribuir a la prevención de enfermedades autoinmunes . [10]
La sobreexpresión de PD1 en las células T CD8 + es uno de los indicadores del agotamiento de las células T (por ejemplo, en una infección crónica o cáncer). [5] [27]
Significación clínica
Cáncer
PD-L1, el ligando de PD1, se expresa en gran medida en varios cánceres y, por tanto, el papel de PD1 en la evasión inmune del cáncer está bien establecido. [28] [29] [5] Se están desarrollando anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1 que estimulan el sistema inmunológico para el tratamiento del cáncer . [5] [30] Muchas células tumorales expresan PD-L1, un ligando de PD-1 inmunosupresor; La inhibición de la interacción entre PD-1 y PD-L1 puede potenciar las respuestas de las células T in vitro y mediar la actividad antitumoral preclínica. Esto se conoce como bloqueo de puntos de control inmunológico .
La terapia combinada que utiliza tanto anti-PD1 como anti- CTLA4 ha surgido como tratamientos importantes para los tumores en el campo de la inhibición de los puntos de control .
Se ha demostrado que una combinación de anticuerpos PD1 y CTLA4 es más eficaz que cualquier anticuerpo solo en el tratamiento de una variedad de cánceres. Los efectos de los dos anticuerpos no parecen ser redundantes. [5] [31] [32] [33] El tratamiento anti-CTLA4 conduce a una reacción inmunitaria dependiente de células T específica de antígeno mejorada, mientras que anti-PD-1 parece reactivar la capacidad de las células T CD8 + para lisar células cancerosas. [5] [34] [35]
En ensayos clínicos, se ha demostrado que la terapia de combinación es eficaz para reducir el tamaño del tumor en pacientes que no responden al bloqueo co-inhibidor único, a pesar de los niveles crecientes de toxicidad debido al tratamiento anti-CTLA4. [36] Una combinación de PD1 y CTLA4 indujo hasta diez veces más células T CD8 + que se infiltran activamente en el tejido tumoral. [34] Los autores plantearon la hipótesis de que los niveles más altos de infiltración de células T CD8 + se debían a que anti-CTLA-4 inhibía la conversión de células T CD4 en células reguladoras T y reducía aún más la supresión reguladora de T con anti-PD-1. Esta combinación promovió una respuesta inflamatoria más robusta al tumor que redujo el tamaño del cáncer. Más recientemente, la FDA aprobó una terapia combinada con anti-CTLA4 ( ipilimumab ) y anti-PD1 ( nivolumab ) en octubre de 2015. [37]
Se desconocen los factores moleculares y los receptores necesarios para que un tumor sea receptivo al tratamiento anti-PD1. La expresión de PDL1 en la superficie de las células cancerosas juega un papel importante. Los tumores positivos para PDL1 tenían el doble de probabilidades de responder al tratamiento combinado. [37] [36] Sin embargo, los pacientes con tumores negativos para PDL1 también tienen una respuesta limitada a anti-PD1, lo que demuestra que la expresión de PDL1 no es un determinante absoluto de la efectividad del tratamiento. [37]
Una mayor carga mutacional en el tumor se correlaciona con un mayor efecto del tratamiento anti-PD-1. En los ensayos clínicos, los pacientes que se beneficiaron del tratamiento anti-PD1 tenían cánceres, como melanoma, cáncer de vejiga y cáncer gástrico, que tenían un número medio de mutaciones más alto que los pacientes que no respondieron a la terapia. Sin embargo, la correlación entre una mayor carga tumoral y la efectividad clínica del bloqueo inmune PD-1 aún es incierta. [37]
El premio Nobel de Medicina 2018 fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia del cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa".
Terapéutica anti-PD-1
Se han desarrollado varios agentes de inmunoterapia contra el cáncer que se dirigen al receptor PD-1.
Uno de estos fármacos de anticuerpos anti-PD-1, nivolumab , (Opdivo - Bristol-Myers Squibb ), produjo respuestas completas o parciales en cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y cáncer de células renales, en un ensayo clínico con de 296 pacientes. [38] El cáncer de colon y páncreas no tuvo respuesta. Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) fue aprobado en Japón en julio de 2014 y por la FDA de EE. UU. En diciembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico .
El pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), que también se dirige a los receptores PD-1, fue aprobado por la FDA en septiembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico . El pembrolizumab se puso a disposición de los pacientes con melanoma avanzado en el Reino Unido a través del Programa de Acceso Temprano a Medicamentos (EAMS) del Reino Unido en marzo de 2015. Se está utilizando en ensayos clínicos en los EE. UU. Para el cáncer de pulmón, el linfoma y el mesotelioma. Ha tenido un éxito medido, con pocos efectos secundarios. [5] Depende del fabricante del medicamento enviar una solicitud a la FDA para su aprobación para su uso en estas enfermedades. El 2 de octubre de 2015, la FDA aprobó el pembrolizumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (metastásico) cuya enfermedad ha progresado después de otros tratamientos. [39]
Otros fármacos en etapa inicial de desarrollo dirigidos a los receptores PD-1 ( inhibidores de puntos de control ) son Pidilizumab (CT-011, Cure Tech), BMS-936559 (Bristol Myers Squibb) y Toripalimab (JS-001, TopAlliance ), un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1. Tanto Atezolizumab (MPDL3280A, Roche) como Avelumab ( Merck KGaA, Darmstadt, Alemania y Pfizer ) se dirigen al receptor PD-L1 similar.
Estudios con animales
VIH
Los fármacos dirigidos a PD-1 en combinación con otros receptores de puntos de control inmunitarios negativos, como ( TIGIT ), pueden aumentar las respuestas inmunitarias y / o facilitar la erradicación del VIH . [40] [41] Los linfocitos T exhiben una expresión elevada de PD-1 en casos de infección crónica por VIH. [42] El aumento de la presencia de los receptores PD-1 corresponde al agotamiento de las poblaciones de linfocitos T CD8 + citotóxicos y auxiliares CD4 + específicos del VIH que son vitales para combatir el virus. El bloqueo inmunológico de PD-1 dio como resultado la restauración del fenotipo inflamatorio de las células T necesario para combatir la progresión de la enfermedad. [42]
Enfermedad de Alzheimer
El bloqueo de PD-1 conduce a una reducción de las placas de amiloide-β cerebrales y mejora el rendimiento cognitivo en ratones. [43] El bloqueo inmune de PD-1 provocó una respuesta inmune dependiente de IFN-γ que reclutó macrófagos derivados de monocitos en el cerebro que luego fueron capaces de eliminar las placas de β-amiloide del tejido. Se encontró que eran necesarias administraciones repetidas con anti-PD-1 para mantener los efectos terapéuticos del tratamiento. Las fibrillas de amiloide son inmunosupresoras y este hallazgo se ha confirmado por separado al examinar los efectos de las fibrillas en las enfermedades neuroinflamatorias. [44] [45] [46] El PD-1 contrarresta los efectos de las fibrillas al estimular la actividad inmunitaria y activar una vía inmunitaria que permite la reparación del cerebro. [43]
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enlaces externos
- PDCD1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q15116 (proteína de muerte celular programada 1) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
- De qué hablo cuando hablo del descubrimiento de PD-1 (Yasumasa Ishida)
- PD-1_Project Proyecto PD-1 - Honjo Lab
- PD-1 プ ロ ジ ェ ク ト (en japonés) - Honjo Lab