La proteína de leucemia promielocítica ( PML ) (también conocida como MYL, RNF71, PP8675 o TRIM19 [5] ) es el producto proteico del gen PML. La proteína PML es una proteína supresora de tumores necesaria para el ensamblaje de una serie de estructuras nucleares, denominadas cuerpos nucleares de PML, que se forman entre la cromatina [5] del núcleo celular. Estos cuerpos nucleares están presentes en los núcleos de los mamíferos, aproximadamente de 1 a 30 por núcleo celular. [5] Se sabe que los PML-NB tienen una serie de funciones celulares reguladoras, incluida la participación en la muerte celular programada , la estabilidad del genoma, los efectos antivirales y el control de la división celular . [5][6] La mutación o pérdida de LMP y la subsiguiente desregulación de estos procesos se ha relacionado con una variedad de cánceres. [5]
La PML no se entendía bien hasta que se describió en los hallazgos de Grignani et al en su estudio de 1996 de pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL). Se encontró que el cariotipo del 90% de los pacientes con APL incluía una translocación recíproca, resultando en la fusión del gen Retinoic Acid Receptor (RARalpha) del cromosoma 17 y el gen PML del cromosoma 15, que no había sido caracterizado previamente. Se demostró que el gen de oncofusión PML/RARalfa resultante altera la función normal de PML y RARalfa, lo que inhibe la diferenciación terminal de las células precursoras de la sangre y permite el mantenimiento de una reserva de células indiferenciadas para la progresión cancerosa. [7] Esta implicación del gen PML en un contexto patológico condujo a un mayor enfoque en el gen en los próximos años.
El gen PML tiene una longitud aproximada de 53 kilopares de bases y está ubicado en el brazo q del cromosoma 15. Consta de 10 exones que están sujetos a barajar a través de empalmes alternativos , lo que produce más de 15 isoformas conocidas de proteínas PML . [8] [9] Si bien las isoformas varían en su dominio c-terminal , todas contienen un motivo TRIpartito codificado por los primeros tres exones del gen. [10] El motivo TRIpartito consta de un dedo de ANILLO de zinc, dos dominios de unión de zinc , denominados cajas B1 y B2, y un dominio de dimerización RBCC compuesto por dos dominios helicoidales helicoidales alfa .[9]
El gen PML está bajo control transcripcional, traduccional y postraduccional. La región promotora del gen contiene objetivos de transductor de señal y activador de transcripción (STAT) , factores reguladores de interferón y proteína p53, lo que indica la complejidad de su participación en las funciones celulares. [11] Además de la regulación mediante corte y empalme alternativo, el producto proteico está sujeto a modificaciones postraduccionales como la acetilación y la fosforilación. El término c contiene residuos de serina que son fosforilados por caseína quinasas, y hay varios residuos de tirosina y treonina que también pueden ser objetivos de fosforilación. [9]La fosforilación de PML desencadena una mayor modificación a través de la unión de las proteínas SUMO al dominio RING por la enzima conjugadora UBC9 SUMO, [5] que ocurre de manera dependiente del ciclo celular. PML contiene un dominio de unión a SUMO necesario para su interacción con otras proteínas SUMOiladas como ella misma y muchas otras. [9] Tanto la ubiquitinación como la SUMOilación de la proteína PML pueden desencadenar su degradación en el proteasoma , proporcionando así un medio para modular la labilidad de la proteína PML dentro de la célula. [11]