La leucemia promielocítica aguda ( APML , APL ) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (AML), un cáncer de los glóbulos blancos . [1] En la LPA, hay una acumulación anormal de granulocitos inmaduros llamados promielocitos . La enfermedad se caracteriza por una translocación cromosómica que involucra el gen del receptor alfa del ácido retinoico ( RARα o RARA ) y se distingue de otras formas de AML por su capacidad de respuesta al ácido retinoico todo trans.(ATRA; también conocida como tretinoína). La leucemia promielocítica aguda fue caracterizada por primera vez en 1957 [2] [3] por médicos franceses y noruegos como una enfermedad mortal hiperaguda, [1] con una mediana de supervivencia de menos de una semana. [4] Hoy en día, los pronósticos han mejorado drásticamente; Se estima que las tasas de supervivencia a 10 años son aproximadamente del 80-90% según un estudio. [5] [4] [6]
Leucemia promielocítica aguda | |
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Frotis de médula ósea de un paciente con leucemia promielocítica aguda, que muestra un promielocito anormal característico con múltiples bacilos de Auer | |
Especialidad | Hematología y oncología |
Signos y síntomas
Los síntomas tienden a ser similares a los de la AML en general, siendo los siguientes síntomas posibles: [7]
- Anemia
- Fatiga
- Debilidad
- Escalofríos
- Depresión
- Dificultad para respirar ( disnea )
- Plaquetas bajas ( trombocitopenia ) que conducen a sangrado fácil
- Fiebre
- Infección como resultado de niveles bajos de neutrófilos ( neutropenia )
- Glóbulos blancos elevados ( leucocitosis )
- Coagulopatía (incluida DIC )
El sangrado fácil por niveles bajos de plaquetas puede incluir:
- Moretones ( equimosis )
- Sangrado gingival
- Hemorragias nasales ( epistaxis )
- Aumento del sangrado menstrual ( menorragia )
Patogénesis
La leucemia promielocítica aguda se caracteriza por una translocación cromosómica que involucra al gen del receptor alfa del ácido retinoico en el cromosoma 17 ( RARA ). [1] En el 95% de los casos de APL, el gen del receptor alfa del ácido retinoico ( RARA ) en el cromosoma 17 está involucrado en una translocación recíproca con el gen de la leucemia promielocítica ( PML ) en el cromosoma 15 , una translocación denotada como t (15; 17 ) (q24; q21). [1] El receptor RAR depende del ácido retinoico para la regulación de la transcripción. [1]
Se han descrito otros ocho reordenamientos genéticos raros en APL que fusionan RARA con dedo de zinc de leucemia promielocítica ( PLZF también conocido como ZBTB16 ), [8] nucleofosmina ( NPM1 ), matriz nuclear asociada ( NUMA1 ), transductor de señal y activador de la transcripción 5b ( STAT5B ) , proteína quinasa A subunidad reguladora 1α ( PRKAR1A ), factor que interactúa con PAPOLA y CPSF1 ( FIP1L1 ), correpresor BCL6 ( BCOR ) o pliegue de unión de oligonucleótido / oligosacárido que contiene genes 2A ( OBFC2A también conocido como NABP1 ). Algunos de estos reordenamientos son sensibles a ATRA o tienen una sensibilidad desconocida a ATRA porque son muy raros; Se sabe que STAT5B / RARA y PLZF / RARA son resistentes a ATRA. [1]
La fusión de PML y RARA da como resultado la expresión de una proteína híbrida con funciones alteradas. Esta proteína de fusión se une con mayor afinidad a sitios en el ADN de la célula, bloqueando la transcripción y diferenciación de granulocitos. Lo hace mejorando la interacción de la molécula del correpresor nuclear (NCOR) y la histona desacetilasa (HDAC). Aunque se cree que la translocación cromosómica que involucra a RARA es el evento iniciador, se requieren mutaciones adicionales para el desarrollo de leucemia. [1]
La fusión del gen RAR-α / PLZF produce un subtipo de APL que no responde a la terapia con tretinoína y menos responde a la quimioterapia estándar con antraciclinas, lo que conduce a peores resultados a largo plazo en este subconjunto de pacientes. [1]
Diagnóstico
La leucemia promielocítica aguda se puede distinguir de otros tipos de AML basándose en el examen microscópico del frotis de sangre o en un aspirado o biopsia de médula ósea , así como en el hallazgo del reordenamiento característico. La presencia de promielocitos que contienen múltiples bacilos de Auer (denominados células maricones ) en el frotis de sangre periférica es muy sugestiva de leucemia promielocítica aguda. El diagnóstico definitivo requiere la prueba del gen de fusión PML / RARA . Esto puede realizarse mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), hibridación in situ fluorescente (FISH) o citogenética convencional de sangre periférica o médula ósea. Esta mutación implica una translocación del brazo largo de los cromosomas 15 y 17. En raras ocasiones, puede ocurrir una translocación críptica que no puede detectarse mediante pruebas citogenéticas; en estas ocasiones la prueba de PCR es fundamental para confirmar el diagnóstico. [1]
Tratamiento
Tratamiento inicial
APL es único entre las leucemias debido a su sensibilidad a todo- trans ácido retinoico (ATRA; tretinoína), la forma ácida de la vitamina A . [1] El tratamiento con ATRA disocia el complejo NCOR-HDACL de RAR y permite la transcripción del ADN y la diferenciación de los promielocitos leucémicos inmaduros en granulocitos maduros al dirigirse al factor de transcripción oncogénico y su acción aberrante . [1] A diferencia de otras quimioterapias, ATRA no mata directamente las células malignas. [1] ATRA induce la diferenciación terminal de los promielocitos leucémicos, después de lo cual estas células malignas diferenciadas sufren apoptosis espontánea por sí mismas. ATRA solo es capaz de inducir la remisión, pero es de corta duración en ausencia de quimioterapia "tradicional" concurrente. [1] A partir de 2013, el estándar de tratamiento para la quimioterapia concurrente se ha convertido en trióxido de arsénico , que combinado con ATRA se conoce como ATRA-ATO; [9] [10] antes de 2013, el tratamiento estándar era la quimioterapia basada en antraciclina (p. Ej. , Daunorrubicina , doxorrubicina , idarrubicina o mitoxantrona ). Ambas quimioterapias dan como resultado una remisión clínica en aproximadamente el 90% de los pacientes con trióxido de arsénico que tiene un perfil de efectos secundarios más favorable. [5]
La terapia ATRA está asociada con el efecto secundario único del síndrome de diferenciación . [11] Esto se asocia con el desarrollo de disnea , fiebre, aumento de peso, edema periférico y se trata con dexametasona . [12] La etiología del síndrome del ácido retinoico se ha atribuido al síndrome de extravasación capilar por la liberación de citocinas de los promielocitos diferenciados. [12]
El anticuerpo monoclonal, gemtuzumab ozogamicina , se ha utilizado con éxito como tratamiento para la APL, [13] aunque se ha retirado del mercado estadounidense debido a preocupaciones sobre la posible toxicidad del fármaco y actualmente no se comercializa en Australia, Canadá o el REINO UNIDO. [13] [14] Administrado junto con ATRA, produce una respuesta en alrededor del 84% de los pacientes con APL, que es comparable a la tasa observada en pacientes tratados con ATRA y terapia basada en antraciclinas. [13] Produce menos cardiotoxicidad que los tratamientos basados en antraciclinas y, por lo tanto, puede ser preferible en estos pacientes. [13]
Terapia de mantenimiento
Después de que se indujo una remisión estable, el estándar de atención anteriormente era someterse a 2 años de quimioterapia de mantenimiento con metotrexato , mercaptopurina y ATRA. [15] Una porción significativa de pacientes recayó sin terapia de consolidación. [12] En el estudio europeo de APL de 2000, la tasa de recaída a 2 años para aquellos que no recibieron quimioterapia de consolidación (ATRA no incluido) fue de 27% en comparación con 11% en aquellos que recibieron terapia de consolidación (p <0.01). [16] Del mismo modo, en el estudio de 2000 de APL de EE. UU., Las tasas de supervivencia en aquellos que recibieron mantenimiento de ATRA fue del 61% en comparación con solo el 36% sin mantenimiento de ATRA. [17]
Sin embargo, una investigación reciente sobre la terapia de consolidación después de ATRA-ATO, que se convirtió en el tratamiento estándar en 2013, ha encontrado que la terapia de mantenimiento en pacientes de bajo riesgo después de esta terapia puede ser innecesaria, aunque esto es controvertido. [10]
Enfermedad recidivante o refractaria
El trióxido de arsénico (As 2 O 3 ) se está evaluando actualmente para el tratamiento de la enfermedad recidivante o resistente al tratamiento. Se ha informado remisión con trióxido de arsénico. [18] Los estudios han demostrado que el arsénico reorganiza los cuerpos nucleares y degrada la proteína de fusión PML-RAR mutante. [19] El arsénico también aumenta la actividad de la caspasa que luego induce la apoptosis . [20] Reduce la tasa de recaída para los pacientes de alto riesgo. [21] En Japón, un retinoide sintético, el tamibaroteno , está autorizado para su uso como tratamiento para la LPA resistente a ATRA. [22]
Agentes de investigación
Alguna evidencia apoya la posible utilidad terapéutica de los inhibidores de histona desacetilasa como el ácido valproico o vorinostat en el tratamiento de la APL. [23] [24] [25] Según un estudio, un extracto de canela tiene efecto sobre el proceso apoptótico en las células de leucemia mieloide aguda HL-60. [26]
Pronóstico
El pronóstico es generalmente bueno en relación con otras leucemias. Debido a la agudeza del inicio en comparación con otras leucemias, la muerte temprana es comparativamente más común. Si no se trata, tiene una supervivencia media de menos de un mes. Se ha transformado de una enfermedad muy mortal a una muy curable. La causa de la muerte prematura suele ser hemorragia grave, a menudo hemorragia intracraneal . La muerte temprana por hemorragia ocurre en 5 a 10% de los pacientes en países con acceso adecuado a la atención médica y en 20 a 30% de los pacientes en países menos desarrollados. Los factores de riesgo de muerte prematura por hemorragia incluyen diagnóstico tardío, inicio tardío del tratamiento y recuento alto de glóbulos blancos al ingreso. [27] A pesar de los avances en el tratamiento, las tasas de muerte temprana se han mantenido relativamente constantes, como lo describieron varios grupos, incluidos Scott McClellan, Bruno Medeiros y Ash Alizadeh en la Universidad de Stanford . [28]
Las tasas de recaída son extremadamente bajas. La mayoría de las muertes después de la remisión se deben a otras causas, como segundas neoplasias malignas, que en un estudio ocurrieron en el 8% de los pacientes. En este estudio, las segundas neoplasias representaron el 41% de las muertes y las enfermedades cardíacas, el 29%. Las tasas de supervivencia fueron del 88% a los 6,3 años y del 82% a los 7,9 años. [29]
En otro estudio, se estimó que la tasa de supervivencia a 10 años era aproximadamente del 77%. [5]
Epidemiología
La leucemia promielocítica aguda representa 10 a 12% de los casos de AML. [13] La mediana de edad es de aproximadamente 30 a 40 años, [30] que es considerablemente más joven que los otros subtipos de AML (70 años). La incidencia es mayor entre las personas de origen latinoamericano o del sur de Europa. [31] También puede ocurrir como una neoplasia maligna secundaria en aquellos que reciben tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II (como las antraciclinas y el etopósido ) debido a los efectos carcinogénicos de estos agentes, y los pacientes con cáncer de mama representan la mayoría de dichos pacientes. [32] [33] [34] Alrededor del 40% de los pacientes con LPA también tienen una anomalía cromosómica, como la trisomía 8 o el isocromosoma 17, que no parecen afectar los resultados a largo plazo. [1]
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Por lo tanto, ha surgido ATRA-ATO para inducción y consolidación como el nuevo estándar de atención para pacientes con leucemia promielocítica aguda de riesgo bajo (a intermedio). La terapia con ATRA-ATO también es una opción razonable para pacientes con comorbilidades graves, adultos mayores, pacientes con disfunción cardíaca que no pueden tolerar los regímenes basados en antraciclinas o un estado funcional deficiente en general. La terapia de mantenimiento después de la consolidación inicial es objeto de un amplio debate. Es posible que el mantenimiento no sea necesario para los pacientes que reciben inducción / consolidación intensiva, incluida ATO.
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enlaces externos
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Recursos externos |
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- Manejo de la leucemia promielocítica aguda: recomendaciones de un panel de expertos en nombre de la European LeukemiaNet. 2008
- Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos (PDQ®)