La proteína de la leucemia promielocítica ( PML ) (también conocida como MYL, RNF71, PP8675 o TRIM19 [5] ) es el producto proteico del gen PML. La proteína PML es una proteína supresora de tumores necesaria para el ensamblaje de una serie de estructuras nucleares, llamadas cuerpos nucleares PML, que se forman entre la cromatina [5] del núcleo celular. Estos cuerpos nucleares están presentes en los núcleos de los mamíferos, en aproximadamente 1 a 30 por núcleo celular. [5] Se sabe que los PML-NB tienen una serie de funciones celulares reguladoras, incluida la participación en la muerte celular programada , la estabilidad del genoma, los efectos antivirales y el control de la división celular . [5][6] La mutación o pérdida de PML, y la desregulación subsiguiente de estos procesos, se ha relacionado con una variedad de cánceres. [5]
PML | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PML , MYL, PP8675, RNF71, TRIM19, proteína de leucemia promielocítica, leucemia promielocítica, andamio de cuerpo nuclear de PML de factor de transcripción probable | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 102578 MGI : 104662 HomoloGene : 13245 GeneCards : PML | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | 15: 73,99 - 74,05 Mb | Crónicas 9: 58,22 - 58,25 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Historia
La LMP no se entendía bien hasta que se describió en los hallazgos de Grignani et al en su estudio de 1996 de pacientes con leucemia promilocítica aguda (APL). Se encontró que el cariotipo del 90% de los pacientes con LPA incluía una translocación recíproca, lo que resultaba en la fusión del gen del receptor de ácido retinoico (RARalpha) del cromosoma 17 y el gen de la LMP del cromosoma 15, que no habían sido previamente caracterizados. Se demostró que el gen de oncofusión PML / RARalpha resultante perturba la función normal de PML y RARalpha, inhibiendo así la diferenciación terminal de las células precursoras de la sangre y permitiendo el mantenimiento de una reserva de células indiferenciadas para la progresión cancerosa. [7] Esta implicación del gen PML en un contexto patológico llevó a un mayor enfoque en el gen en los años futuros.
Estructura
El gen PML tiene una longitud aproximada de 53 kilopares de bases y está ubicado en el brazo q del cromosoma 15. Consta de 10 exones que están sujetos a mezclarse mediante un empalme alternativo , lo que produce más de 15 isoformas conocidas de la proteína PML . [8] [9] Si bien las isoformas varían en su dominio c-terminal , todas contienen un motivo TRIpartite codificado por los primeros tres exones del gen. [10] El motivo TRIpartite consiste en un dedo RING de zinc , dos dominios de unión de zinc , denominados cajas B1 y B2, y un dominio de dimerización RBCC compuesto por dos dominios helicoidales alfa helicoidales . [9]
El gen PML está bajo control en el control transcripcional, traduccional y postraduccional. La región promotora del gen contiene dianas de transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) , factores reguladores de interferón y proteína p53, lo que indica la complejidad de su participación en las funciones celulares. [11] Además de la regulación mediante el empalme alternativo, el producto proteico está sujeto a modificaciones postraduccionales como la acetilación y la fosforilación. El c-terminal contiene residuos de serina que son fosforilados por caseína quinasas, y hay varios residuos de tirosina y treonina que también pueden ser dianas de fosforilación. [9] La fosforilación de la PML desencadena una modificación adicional a través de la unión de las proteínas SUMO al dominio RING por la enzima conjugadora SUMO UBC9 , [5] que ocurre de manera dependiente del ciclo celular. La PML contiene un dominio de unión a SUMO necesario para su interacción con otras proteínas SUMOiladas como ella y muchas otras. [9] Tanto la ubiquitinación como la SUMOilación de la proteína PML pueden desencadenar su degradación en el proteasoma , proporcionando así un medio para modular la labilidad de la proteína PML dentro de la célula. [11]
La leucoencefalopatía multifocal progresiva se traduce en el citoplasma de la célula, pero su extremo N contiene una señal de localización nuclear que provoca su importación al núcleo. [9] Dentro del núcleo, las proteínas PML sumoiladas se multimerizan entre sí a través de interacciones en el dominio RBCC. Esto forma una estructura anular que se une a la matriz nuclear, formando un cuerpo nuclear PML (PML-NB) . El borde del mutímero de proteínas en forma de anillo presenta hilos de proteínas que se extienden desde el anillo y hacen contacto con las fibras de cromatina. [5] Esto mantiene la posición de los PML-NB dentro del núcleo, así como la estabilidad de la proteína. Cuando se tensiona la cromatina, como durante la apoptosis, el PML-NB se vuelve inestable y los cuerpos de PML se redistribuyen en microestructuras. Estas microestructuras contienen proteína PML pero no las muchas proteínas que interactúan normalmente asociadas con PML-NB. [5] [12]
Los PML-NB no se distribuyen aleatoriamente por todo el núcleo, sino que se encuentran dentro del núcleo y se asocian comúnmente con otros cuerpos nucleares, como motas de empalme y núcleos , así como con regiones ricas en genes y que se están transcribiendo activamente . En particular, se ha demostrado que PML-NB se asocia con genes como el grupo de genes MHC I , así como con el gen p53. El significado exacto de esta asociación no está claro, sin embargo, la evidencia sugiere que los PML-NB pueden influir en la transcripción en estos sitios genéticos específicos. [13]
Función
Los PML-NB tienen una amplia gama de funciones y un papel importante en la regulación celular. Ejercen su amplia gama de acciones a través de interacciones con diversas proteínas localizadas en los PML-NB. Se cree que la función bioquímica específica realizada por PML-NB puede servir como una ligasa E3 para la sumoilación de otras proteínas. [5] La verdadera función, sin embargo, sigue sin estar clara, y se han propuesto varios modelos posibles para la función de PML-NB, incluido el almacenamiento nuclear de proteínas, que sirve como un muelle donde otras proteínas se acumulan para ser modificadas postraduccionalmente, implicación directa con la transcripción y regulación de la cromatina. [5]
Los PML-NB también juegan un papel en la regulación transcripcional . Se ha demostrado que los PML-NB aumentan la transcripción de algunos genes, mientras reprimen la transcripción de otros genes. [5] Se ha sugerido que el mecanismo por el cual los PML-NB hacen esto es a través de procesos de remodelación de cromatina, aunque esto es incierto. [5]
Debido a esta aparente contradicción, es posible que los PML-NB sean estructuras heterogéneas que tienen diferentes funciones en función de su ubicación dentro del núcleo, las proteínas con las que interactúan en un área específica del núcleo o las isoformas específicas de la proteína PML de las cuales están compuestos.
Además de esta regulación de la transcripción, las observaciones de PML-NB han sugerido fuertemente que el complejo proteico juega un papel en la mediación de las respuestas al daño del ADN . Por ejemplo, el número y tamaño de PML-NB aumenta a medida que aumentan las actividades de los sensores de daño del ADN ATM y ATR . Los cuerpos nucleares se localizan en el sitio del daño del ADN, donde las proteínas asociadas con la reparación del ADN y la detención del ciclo celular luego se colocalizan. [5] [13] El propósito funcional de la interacción entre los PML-NB y los mecanismos de reparación del ADN sigue sin estar claro, pero parece poco probable que tengan un papel en la reparación del ADN directamente, debido a la co-localización de las proteínas reparadoras del ADN y la LMP -NB algún tiempo después de que se haya dañado el ADN. Más bien, se cree que los PML-NB pueden regular las respuestas al daño del ADN actuando como un sitio de almacenamiento para las proteínas involucradas en la reparación del ADN, regulando la reparación directamente o mediando entre la reparación del ADN y las respuestas del punto de control. [5] Sin embargo, está claro que los PML-NB juegan un papel en la mediación de las respuestas de los puntos de control, particularmente en la causa de la apoptosis.
PML juega un papel importante tanto en p53 dependiente de p53 y la apoptosis vías independientes. La PML activa p53 reclutando la proteína en un sitio PML-NB y promoviendo su activación, mientras que inhibe los reguladores de la proteína como MDM2 o HAUSP . [5] En las vías que no utilizan p53 para inducir la apoptosis, se ha demostrado que la LMP interactúa con CHK2 e induce a que se autofosforila para volverse activa. [5] Además de esas dos vías apoptóticas, la apoptosis inducida por Fas se basa en los PML-NB para liberar una enorme proteína asociada a FLICE , que luego se localiza en las mitocondrias para promover la activación de Caspasa-8 . [5]
Más allá de la apoptosis, otros estudios han implicado a los PML-NB en la senescencia celular , particularmente en su inducción. [5] Se ha demostrado que está involucrado en la formación de ciertas características de cromatina de las células que experimentan senescencia, como los focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF), que se cree que suprimen la expresión de genes y factores promotores del crecimiento. La formación de estas características es el resultado de las histonas chaperonas, HIRA y ASF1, cuyas actividades de remodelación de la cromatina aquí están mediadas por los PML-NB. HIRA se localiza en PML-NB antes de que ocurra cualquier otra interacción con el ADN. [5]
Papel en el cáncer
Las mutaciones de pérdida de función de la proteína PML, particularmente como resultado de la fusión del gen PML con el gen RARα en leucemias promielocíticas agudas, están implicadas en varias vías apoptóticas supresoras de tumores, particularmente aquellas que dependen de p53 como se señaló anteriormente. [5] [14] Por lo tanto, la pérdida de la función de la LMP confiere una ventaja de supervivencia y proliferación celular, impide la senescencia celular a través de la pérdida de SAHF y bloquea la diferenciación celular. [14]
Se ha descubierto que tanto los seres humanos como los ratones demuestran una mayor propensión a la formación de tumores tras la pérdida de la función de PML. La alteración de la LMP se produce en una amplia variedad de tipos de cáncer y da lugar a más tumores metastásicos y, en consecuencia, a un pronóstico más precario. [14] Se cree que, más allá de la importancia que juega en las funciones apoptóticas, la inactivación de la LMP puede hacer que las células favorezcan la progresión del tumor al permitir que la célula acumule daño genético adicional. Muchas proteínas implicadas en el mantenimiento de la estabilidad genómica dependen de los PML-NB para la orientación y, por tanto, la pérdida de PML conduce a una disminución de la eficacia de reparación dentro de la célula. [14]
Rol del ciclo celular
La distribución y concentración de PML-NB cambia a medida que la célula se mueve a través del ciclo celular . En la fase G0, hay pocos PML-NB sumoilados, pero su número aumenta a medida que la célula progresa a través de las etapas G1 a S y G2. Durante la condensación de cromatina que ocurre durante la mitosis, la desumoilación de PML provoca la disociación de muchos factores asociados y las proteínas de PML se autoagregan para formar unos pocos agregados grandes denominados acumulaciones mitóticas de proteínas de PML (MAPP). [5] Además de los cambios en el número, los PML-NB también se asocian con diferentes proteínas durante la vida útil del ciclo y sufren cambios bioquímicos significativos en su composición. [5]
Durante la fase S del ciclo celular, los complejos PML-NB se rompen a medida que cambia su estructura de cromatina durante la replicación. La ruptura física de los PML-NB en fragmentos más pequeños promueve la creación de más PML-NB que existen en G2, sin embargo, los niveles de expresión de la proteína PML no han aumentado. [5] Se cree que esto puede servir para preservar la orientación de las cromátidas con las que están asociados los PML-NB, o monitorear la integridad de las horquillas de replicación . [5]
Funciones antivirales
La transcripción de PML aumenta por la presencia de interferón α / β y γ. Se cree que el mayor número de PML-NB que resulta de este aumento en la expresión de la proteína PML puede resultar en el secuestro de proteínas virales en los PML-NB. Por lo tanto, el virus no puede hacer uso de ellos. Las proteínas contenidas en los PML-NB se sumoilan , inactivando los viriones de forma permanente. [6]
Interacciones
Se ha demostrado que la proteína de la leucemia promielocítica interactúa con:
- ANKRD2 , [15]
- Proteína de unión a CREB , [16] [17] [18]
- Ciclina T1 , [19]
- Proteína asociada a la muerte 6 , [20] [21] [22] [23]
- GATA2 , [24]
- HDAC1 , [25] [26]
- HDAC3 , [26]
- HHEX , [27]
- MAPK11 , [28]
- MYB , [29]
- Mdm2 , [30] [31] [32] [33]
- Factor de crecimiento nervioso IB , [34]
- Correpresor de receptor nuclear 1 , [25]
- Correpresor de receptor nuclear 2 , [25] [35]
- P53 , [30] [36] [37]
- RPL11 , [31]
- Proteína del retinoblastoma , [38]
- Receptor alfa del ácido retinoico , [16]
- SIN3A , [25]
- Proteína SKI , [25]
- STAT3 , [39]
- Factor de respuesta sérica [17] y
- Modificador 1 pequeño relacionado con ubiquitina , [40] [41]
- Factor de transcripción Sp1 , [42]
- TOPBP1 , [43]
- Timina-ADN glicosilasa , [44] y
- Proteína que contiene dedo de zinc y dominio BTB 16 . [45]
- PER2 , [46]
- BMAL1 , [46]
- RELOJ , [46]
Ver también
- Dominio de dedo RING
Referencias
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enlaces externos
- PML + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .