La prostaglandina D 2 receptor 2 ( DP 2 o CRTH2 ) es un ser humano proteína codificada por el PTGDR2 gen y GPR44. [5] El DP 2 también se ha designado como CD294 ( grupo de diferenciación 294). Es un miembro de la clase de receptores de prostaglandinas que se unen y responden a diversas prostaglandinas . DP 2 junto con el receptor de prostaglandina DP1 son receptores de prostaglandina D2 (PGD2). Activación de DP 2 por PGD2 u otro afínLos ligandos del receptor se han asociado con ciertas respuestas fisiológicas y patológicas, particularmente aquellas asociadas con alergia e inflamación, en modelos animales y ciertas enfermedades humanas.
PTGDR2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PTGDR2 , CD294, CRTH2, DL1R, DP2, GPR44, receptor 2 de prostaglandina D2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604837 MGI : 1330275 HomoloGene : 3508 GeneCards : PTGDR2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 60,85 - 60,86 Mb | Crónicas 19: 10,94 - 10,94 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gene
El gen PTGDR2 se encuentra en el cromosoma 11 humano en la posición q12.2 (es decir, 11q12.2). Consta de dos intrones y tres exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) compuesto por 472 aminoácidos. DP 2 , está relacionado con miembros de la clase de factores quimiotácticos de GPCR, que comparten una identidad de secuencia de aminoácidos del 29% con el receptor C5a , el receptor 1 del péptido formilo y los receptores del receptor 2 del péptido formilo . DP 2 tiene poca o ninguna relación de secuencia de aminoácidos con los otros ocho receptores prostanoides (ver Receptor de eicosanoides # Receptores prostenoides ). [6] [7]
Expresión
Se descubrió que DP 2 estimula el movimiento dirigido o la quimiotaxis de las células T auxiliares tipo 2 humanas (consulte el modelo de células T colaboradoras # Th1 / Th2 para las células T colaboradoras ) al unirse a un receptor inicialmente denominado GPR44 y posteriormente CRTH2 (para C hemoattractante R molécula homóloga de receptor expresada en células T - H elper tipo 2). Además de estas células T colaboradoras, el ARN mensajero DP 2 también es expresado por basófilos humanos , eosinófilos , una subpoblación de células T citotóxicas (es decir, células T CD8 +), tálamo , ovario y bazo y, en el sistema nervioso central , por la corteza frontal, la protuberancia , el hipocampo y, en los niveles inferiores, el hipotálamo y el núcleo caudado / putamen . Estas transcripciones también se detectan en el hígado y el timo fetal . [8] [7] [9]
Ligandos
Activar ligandos
Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes afinidades y potencias relativas en la unión y activación de DP 2 : PGD 2 >> PGF2alpha = PGE2 > PGI2 = tromboxano A2 . Las prostaglandinas ciclopentenona , PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-d-Δ12,14-PGJ2 son derivados de PGD 2 formados espontáneamente o facilitados por proteínas que se generan in vitro e in vivo; estos derivados tienen afinidades de unión y potencias de activación en DP 2 que son similares a PGD 2 . Los estudios sugieren que al menos algunos, si no la mayoría, o todos los efectos citotóxicos de los derivados de prostaglandinas de ciclopenonona de PGD2 actúan independientemente de DP2. Ciertos metabolitos y derivados de PGD2, a saber, 13,14-dihidro-15-ceto-PGD2 y 15 (S) -15-metil-PGD2, son ~ 10 veces menos activos que PGD2, mientras que el fármaco indometacina es débil en la activación de DP 2 . [9]
Inhibir ligandos
Los siguientes compuestos son antagonistas selectivos de los receptores y de ese modo inhiben la activación de DP 2 : fevipiprant , setipiprant , ADC-3680, AZD-1981, MK-1029, MK-7246, OC-459, OC000459, QAV-680 y TM30089. Ramatroban y vidupiprant son antagonistas no selectivos (es decir, se sabe que influyen en otros receptores) de DP 2 . [9]
Mecanismos de activación celular
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) como DP 2 son proteínas integrales de membrana que, cuando se unen a sus ligandos afines (o, en algunos casos, incluso cuando no están unidos a ligandos y, por lo tanto, actúan de manera continua de manera constitutiva {ver Receptor (bioquímica) ) # Actividad constitutiva }), movilizan uno o más tipos de proteínas G heterotriméricas . El DP 2 se clasifica como un receptor prostanoide "contráctil" porque puede provocar la contracción del músculo liso. Como lo demuestra su descubrimiento inicial como receptor para PGD 2 en células T auxiliares tipo 2, la DP 2 activada activa las proteínas G heterotriméricas unidas a la subunidad alfa Gi para que se disocien en su componente a) Las subunidades alfa Gi (también denominadas subunidades Gi α ) inhiben adenilil ciclasa b) El complejo de subunidades G beta-gamma (G βγ ) tiene muchas funciones potenciales, incluida la simulación de fosfolipasa C para escindir fosfatidilinositol trifosfato en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), inhibición o estimulación de la adenilil ciclasa dependiendo de la isoforma, activación de canales GIRK y activación de GRK. IP3 eleva los niveles de Ca 2 citosólico regulando así las vías de señales sensibles al Ca 2 ; DAG activa ciertas enzimas proteína quinasa C ( PKC) que fosforilan y, por lo tanto, regulan las proteínas diana involucradas en la señalización celular; y la adenil ciclasa convierte el AMP en AMP cíclico (AMPc) regulando a la baja las proteínas que responden al AMPc implicadas en la señalización celular. [10] [11] Al mismo tiempo que la movilización de estas vías, la DP 2 activada también moviliza las quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK, GRK2, GRK3 y / o GRK6) y Arrestin -2 (también denominada Arrestin beta 1 o β- arrestin). Los GRK, junto con las PKC activadas por DAG, fosforilan DP 2 para promover su internalización, mientras que la arrestina-2 inhibe a DP 2 para que no active aún más las proteínas G heterotriméricas mientras que también une DP 2 a elementos, clatrina y adaptador de clatrina AP2 , de la maquinaria de internalización del receptor. . Estas vías hacen que la DP 2 sea incapaz de movilizar las proteínas G heterotrimétricas [12], lo que hace que la célula sea menos sensible o insensible a la estimulación adicional de los ligandos de la DP. El proceso, denominado desensibilización homóloga , sirve como un limitador fisiológico de las respuestas celulares a los activadores de DP 2 . [12] [13] [14]
Función
Alergia
Los ligandos que activan la DP 2 estimulan la quimiotaxis in vitro (es decir, la migración dirigida) de los leucocitos activos en la mediación de las respuestas alérgicas, es decir, eosinófilos , basófilos y células Th2 . La activación de DP 2 también estimula a los eosinófilos y basófilos a liberar los muchos elementos pro-alérgicos de sus gránulos al medio extracelular. [10] La activación de DP 2 inducida por ligando tiene actividades similares in vivo; estimula la acumulación y activación de eosinófilos, basófilos y células Th2 en sitios de inflamación naciente en modelos animales. [11] La PGD2, que actúa a través de la DP 2 , estimula la quimiotaxis in vitro de las células CD8 + , aunque no se ha aclarado la contribución de esto a la función in vivo de la DP 2 . [15]
Se ha demostrado que los antagonistas del receptor de PDP 2 provocan reacciones alérgicas inducidas en las vías respiratorias en ratones y ovejas, así como en las vías respiratorias y la nariz de los conejillos de indias. [15]
Los ratones modificados genéticamente para ser deficientes en DP 2 (es decir, DP2 - / - ) son defectuosos en el montaje de respuestas asmáticas en modelos de: a) asma inducida por alérgenos, b) alergia dérmica, c) liberación de ACTH y cortisol en respuesta a estímulos inflamatorios y c) la percepción del dolor causado por la inflamación en los tejidos periféricos. [10] [11] [16] Los ratones DP2 - / - también son altamente resistentes a la sepsis bacteriana gram (-) causada por la ligadura y punción cecal; el efecto protector se asoció con una menor carga bacteriana y una menor producción de citocinas proinflamatorias (es decir, TNF-α, IL-6 y CCL3) y una mayor producción de una citocina antiinflamatoria (IL-10). [8]
Embriogénesis
Los estudios en ratones deficientes en el gen Dp2 (es decir, Dp2 - / - ) indican que DP2 es esencial para controlar los genes del ciclo celular en los testículos fetales que contribuyen a detener el proceso mitótico y a diferenciar las células germinales. Este control implica, al menos en parte, la activación dependiente de DP2 del marcador de células germinales masculinas Nanos2 y la inhibición de la meiosis mediante la represión de Stra8. [17]
Estudios de genómica humana
El haplotipo 1544G-1651G en la región 3 ' sin traducir del gen DP2 aumentó la estabilidad del ARNm del gen ; este haplotipo se ha asociado con una mayor incidencia de asma en la población china y estudios de muestreo africanos, pero no japoneses. [18] [19] La variante del polimorfismo de nucleótido único (SNP) rs11571288 C / G [20] de DP 2 se ha asociado con un aumento en el porcentaje de eosinófilos circulantes, un aumento en la expresión de DP 2 por estas células, una tasa mejorada de diferenciación de células precursoras a células Th2 en cultivo, producción mejorada de citocinas Th2 (es decir, IL-4 e IL-13 ) por estas células, y una mayor incidencia de asma en una muestra de canadienses caucásicos multiétnicos. [18] [21]
Estudios clínicos
Enfermedades alérgicas
Setipiprant (ACT-129968), un antagonista selectivo, activo por vía oral del receptor (DP 2 ), demostró ser bien tolerado y razonablemente eficaz para reducir las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en ensayos clínicos con pacientes asmáticos . [22] [23] Sin embargo, el fármaco, aunque apoya el concepto de que DP2 contribuye a la enfermedad asmática, no mostró una ventaja suficiente sobre los fármacos existentes y se suspendió del desarrollo posterior para esta aplicación (ver setipiprant ). [24]
Los pacientes con la forma urticarial espontánea crónica de urticaria exhiben expresión en la membrana de superficie significativamente menor de la DP 2 receptor 2 en sus eosinófilos en sangre y basófilos, un resultado totalmente coherente con este receptor está inicialmente activado y posteriormente desensibilización (consulte la sección anterior sobre "Mecanismos de activación celular "). [25] El antagonista del receptor DP2, AZD1981, se encuentra en un ensayo clínico de fase 2 para el tratamiento de la urticaria idiopática crónica. [26]
Un estudio de prueba de concepto aleatorizado, parcialmente ciego, controlado con placebo, cruzado de dos vías que compara la eficacia del antagonista del receptor DP 2 , QAV680, en el tratamiento de la rinitis alérgica [27] y un estudio sobre la eficacia de OC000459, un antagonista del receptor DP 2 , para reducir la exacerbación del asma inducida por la infección por rinovirus inducida experimentalmente en sujetos [28] acaba de completarse o está en marcha, respectivamente.
Otras enfermedades y afecciones
Calvicie
Al actuar a través de DP 2 , PGD 2 puede inhibir el crecimiento del cabello, lo que sugiere que este receptor es un objetivo potencial para el tratamiento de la calvicie. [29] Un fármaco potencial para bloquear el receptor DP 2 y, por lo tanto, mejorar la calvicie es el compuesto setipiprant . [30] Se está realizando un estudio de fase 2A para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del setipiprant oral en comparación con un placebo en hombres de 18 a 49 años con alopecia androgenética . [31]
Ver también
- Receptor de prostaglandina DP 1
- Receptores de prostaglandinas
- Receptores de prostanoides
- Receptor de eicosanoides
Referencias
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .