La proteína D1, también conocida como neuroprotectina D1 (cuando actúa en el sistema nervioso) y abreviada más comúnmente como PD1 o NPD1, es un miembro de la clase de mediadores pro-resolución especializados . Como otros miembros de esta clase de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados, posee una fuerte actividad antiinflamatoria, antiapoptótica y neuroprotectora. PD1 es un alqueno acíclico alifático de 22 carbonos de longitud con dos grupos hidroxilo en las posiciones de 10 y 17 carbonos y un grupo de ácido carboxílico en la posición de un carbono. [1]
Específicamente, PD1 es un mediador lipídico estereoselectivo endógeno clasificado como una protectina autocoide . Los autacoides son mediadores químicos derivados enzimáticamente con distintas actividades biológicas y estructuras moleculares. Las proteínas son moléculas de señalización que se producen enzimáticamente a partir de ácidos grasos insaturados. Su estructura molecular se caracteriza por la presencia de un sistema conjugado de dobles enlaces. [1] La PD1, al igual que otras proteinas, es producida por la oxigenación del ácido docosahexaenoico (DHA) de ácidos grasos poliinsaturados ω-3 y se encuentra en muchos tejidos, como la retina, los pulmones y el sistema nervioso. [2] [3]
PD1 tiene un papel importante como molécula antiinflamatoria, antiapoptótica y neuroprotectora. Los estudios en modelos animales con enfermedad de Alzheimer , en pacientes con accidente cerebrovascular y en células epiteliales pigmentarias de la retina humana (RPE) han demostrado que la PD1 puede reducir potencialmente la inflamación inducida por el estrés oxidativo e inhibir la señal proapoptótica, previniendo así la degeneración celular. [2] [3] [4] [5] Finalmente, estudios recientes que examinan la patogenicidad de los virus de la influenza, incluida la gripe aviar (H5N1), han sugerido que la PD1 puede potencialmente detener la proliferación del virus, protegiendo así las células respiratorias de letales infecciones virales. [6] [7]
In vivo, la PD1 se produce principalmente como respuesta a señales inflamatorias y se encuentra en varios tejidos, como las células epiteliales del pigmento de la retina , las células epiteliales pulmonares, las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y los tejidos neurales. Los estudios en PBMC han demostrado que el DHA endógeno, el principal precursor de PD1, es liberado por la actividad de la fosfolipasa A2 . [1] [2] [3] Según estos estudios, PD1 se sintetiza preferentemente en células PBMC sesgadas al fenotipo de células auxiliares T tipo 2 (T H 2). [1]Esto sugiere que la diferenciación de células T juega un papel importante en la activación de la vía biosintética de PD1. La interacción de PBMC con interleucina 4 (IL-4), una potente señal inflamatoria, conduce a la diferenciación de PBMC en linfocitos de tipo T H 2. [1] Además, las células T H 2 activadas liberan más IL-4, lo que conduce a la regulación positiva de la enzima 15-lipoxigenasa-1 (15-LO-1). [1] 15-LO-1 es una dioxigenasa portadora de hierro no hemo que agrega átomos de oxígeno de manera estereoespecífica en ácidos grasos poliinsaturados ω-3 libres y esterificados como el DHA. [3]En general, la biosíntesis de PD1 procede a través de tres pasos distintos en los que la actividad de 15-LO-1 es esencial. En el primer paso de la ruta biosintética, la unión de 15-LO-1 a su sustrato (DHA) conduce a la formación del intermedio (17 S ) -hidro (peroxi) -DHA. Este intermedio se procesa rápidamente para formar una molécula que contiene 16 (17) -epóxido, que es el segundo intermedio. Finalmente, en el tercer paso de la vía, la hidrólisis enzimática del intermedio que contiene 16 (17) -epóxido conduce a la formación de PD1. [1]
En general, PD1 in vivo exhibe una potente actividad anti-apoptótica y antiinflamatoria en los tejidos en los que se localiza. El DHA, el principal precursor de PD1, se encuentra principalmente en tejidos como las sinapsis de la retina, los fotorreceptores , los pulmones y el cerebro, lo que sugiere que es más probable que estos tejidos se beneficien de la actividad protectora de PD1. [1] [2] [3] [4] [7] [8]