Proteína O -GlcNAcase ( EC 3.2.1.169 , OGA, glucósido hidrolasa O -GlcNAcase, O -GlcNAcase, BtGH84, O -GlcNAc hidrolasa) es una enzima con el nombre sistemático (proteína) -3- O - ( N -acetil- D - glucosaminil) - L -serina / treonina N -acetilglucosaminil hidrolasa . [5] [6] [7] [8] [9] OGA está codificado por el gen MGEA5 . Esta enzima cataliza la eliminación de la O -GlcNAc modificación postraduccional en la siguiente reacción química :
- [proteína] -3- O - ( N -acetil-β- D -glucosaminyl) - L -serina + H 2 O ⇌ [proteína] - L -serina + N -acetil- D -glucosamina
- [proteína] -3- O - ( N -acetil-β- D -glucosaminil) - L- treonina + H 2 O ⇌ [proteína] - L- treonina + N -acetil- D -glucosamina
OGA | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | OGA , MEA5, NCOAT, meningioma expresado antígeno 5 (hialuronidasa), MGEA5, O-GlcNAcase | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604039 MGI : 1932139 HomoloGene : 8154 GeneCards : OGA | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 10: 101,78 - 101,82 Mb | 19: 45,75 - 45,78 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Nomenclatura
Proteína O -GlcNAcase | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.2.1.169 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Otros nombres incluyen:
- O -GlcNAcase y acetiltransferasa citoplasmáticas nucleares
Isoformas
Hay tres isoformas de O -GlcNAcase en humanos que se han identificado. O -GlcNAcase de longitud completa (fOGA), la O -GlcNAcase (sOGA) más corta y una variante de OGA (vOGA). El gen OGA humano es capaz de producir dos transcripciones separadas, cada una de las cuales puede codificar una isoforma OGA diferente. El gen de la isoforma larga codifica fOGA, una enzima bifuncional que reside principalmente en el citoplasma. Por el contrario, vOGA reside dentro del núcleo. Sin embargo, las tres isoformas exhiben actividad glucósido hidrolasa . [10]
Homólogos
Las proteínas O- GlcNAcasas pertenecen a la familia de glucósido hidrolasa 84 de la clasificación de enzimas activas de carbohidratos. [11] Existen homólogos en otras especies, ya que la O -GlcNAcase se conserva en especies eucariotas superiores. En una alineación por pares, los humanos comparten un 55% de homología con Drosophilia y un 43% con C. elegans . Drosophilia y C. elegans comparten un 43% de homología. Entre los mamíferos, la secuencia OGA está aún más altamente conservada. El ratón y el ser humano tienen una homología del 97,8%. Sin embargo, OGA no comparte una homología significativa con otras proteínas. Sin embargo, tramos cortos de aproximadamente 200 aminoácidos en OGA tienen homología con algunas proteínas como la hialuronidasa, una acetiltransferasa putativa, el factor de elongación de la traducción eucariota 1γ y el polipéptido 11-1. [12]
Reacción
Proteína O -GlcNAcilación
La O- GlcNAcilación es una forma de glicosilación , la adición enzimática específica del sitio de sacáridos a proteínas y lípidos. Esta forma de glicosilación es con O -vinculada β- N acetilglucosamina o β- O -vinculada 2-acetamido-2-desoxi D -glycopyranose ( O GlcNAc). En esta forma, se agrega un solo azúcar (β- N -acetilglucosamina) a los residuos de serina y treonina de proteínas nucleares o citoplasmáticas. Dos enzimas conservadas controlan esta glicosilación de serina y treonina: O -GlcNAc transferasa (OGT) y O -GlcNAcase (OGA). Mientras que OGT cataliza la adición de O -GlcNAc a serina y treonina, OGA cataliza la escisión hidrolítica de O -GlcNAc a partir de proteínas modificadas post-transicionalmente. [13]
OGA es miembro de la familia de las hexosaminidasas . Sin embargo, a diferencia de las hexosaminidasas lisosomales, la actividad de OGA es la más alta a pH neutro (aproximadamente 7) y se localiza principalmente en el citosol. OGA y OGT se sintetizan a partir de dos genes conservados (OGA está codificado por MGEA5 ) y se expresan en todo el cuerpo humano con niveles elevados en el cerebro y el páncreas. Los productos de O -GlcNAc y el proceso en sí desempeñan un papel en el desarrollo embrionario, la actividad cerebral, la producción de hormonas y una miríada de otras actividades. [14] [15]
Más de 600 proteínas son objetivos para la O- GLICNAcilación. Si bien los efectos funcionales de la modificación de O -GlcNAc no se conocen completamente, se sabe que la modificación de O -GlcNAc impacta en muchas actividades celulares tales como el metabolismo de lípidos / carbohidratos y la biosíntesis de hexosamina. Las proteínas modificadas pueden modular varias vías de señalización aguas abajo al influir en las actividades proteómicas y de transcripción. [dieciséis]
Mecanismo e inhibición
OGA cataliza la hidrólisis de O -GlcNAc a través de un intermedio de reacción de oxazolina . [17] Los compuestos estables que imitan el intermedio de reacción pueden actuar como inhibidores selectivos de enzimas. Tiazolina derivados de GlcNAc se pueden utilizar como un intermedio de reacción. Un ejemplo de esto incluye Thiamet-G como se muestra a la derecha. Puede producirse una segunda forma de inhibición a partir de la imitación del estado de transición. La familia de inhibidores GlcNAcstatin explota este mecanismo para inhibir la actividad de OGA. Para ambos tipos de inhibidores, se puede seleccionar OGA aparte de las hexosaminidasas lisosomales genéricas alargando el sustituyente C2 en su estructura química. Esto aprovecha un bolsillo profundo en el sitio activo de OGA que le permite unirse a análogos de GlcNAc. [18]
Existe potencial para la regulación de O -GlcNAcase para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . Cuando la proteína tau en el cerebro está hiperfosforilada, se forman ovillos neurofibrilares , que son un sello patológico de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Para tratar esta afección, la OGA está dirigida por inhibidores como Thiamet-G para evitar que la O -GlcNAc se elimine de la tau, lo que ayuda a evitar que la tau se fosforile. [19]
Estructura
Hay estructuras de rayos X disponibles para una variedad de proteínas O -GlcNAcase. La estructura de rayos X de la O- GlcNAcase humana en complejo con Thiamet-G identificó la base estructural de la inhibición enzimática. [20]
Ver también
- O -GlcNAc
- O -GlcNAc transferasa
- Glicosilación O- unida
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000198408 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025220 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Protein + O-GlcNAcase en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .