La pioluteorina es un antibiótico natural que se biosintetiza a partir de una vía híbrida de péptido sintetasa no ribosómica (NRPS) y policétido sintasa (PKS). [1] La pioluteorina se aisló por primera vez en la década de 1950 de las cepas T359 e IFO 3455 de Pseudomonas aeruginosa [2] y se descubrió que era tóxica contra oomicetos , bacterias , hongos y contra ciertas plantas . [3] La pioluteorina es más notable por su toxicidad contra el oomiceto Pythium ultimum ,[4] que es un patógeno vegetal que causa una pérdida global en la agricultura. Actualmente, los derivados de la pioluteorina se están estudiando como antagonistas de Mcl-1 para atacar los cánceres que tienen niveles elevados de Mcl-1. [5]
La pioluteorina se sintetiza a partir de una vía híbrida NRPS/PKS. El anillo de resorcinol se deriva de una PKS de tipo I [6] [7], mientras que el resto de dicloropirrol [ aclaración necesaria ] se deriva de una NRPS de tipo II. [8] La biosíntesis de pioluteorina comienza con la activación de L - prolina a prolil-AMP por el dominio de adenilación PltF. Con prolil-AMP todavía en el sitio activo, la forma activa de la proteína transportadora de péptidos PltL se une a PltF. Luego, PltF cataliza la aminoacilación de PltL uniendo L-prolina al tiol del brazo 4'fosfopanteteína de PltL. [9] A continuación, la deshidrogenasaPltE desatura el resto prolilo en PltL para crear pirrolil-PltL. El dominio de halogenación PltA luego diclora el resto pirrol primero en la posición 5 y luego en la posición 4 de manera dependiente de FADH2. [10] El residuo de dicloropirroilo luego se transfiere a la PKS tipo I PltB y PltC, sin embargo, se desconoce el mecanismo de transferencia. La adición de 3 monómeros de malonil-CoA , la ciclación y la liberación por parte de la tioesterasa PltG da la pioluteorina.