AGER , Ager, RAGE, SCARJ1, receptor específico del producto final de glicosilación avanzada, receptor específico del producto final de glicosilación avanzada, sRAGE
• S100 proteína de unión • GO: proteína de unión 0001948 • proteína de unión idénticos • la actividad del receptor de señalización transmembrana • glicación avanzada unión producto final • unión a heparina • unión amiloide-beta • la actividad del receptor scavenger • la actividad del receptor de señalización • la actividad del receptor del producto final de glicación avanzada • GO: 0032403 unión del complejo que contiene proteínas
Componente celular
• componente integral de la membrana • membrana • componente integral de la membrana plasmática • región extracelular • centro fibrilar • plasma membrana • Unión Celular • superficie celular • apical plasma membrana • postsynapse
Proceso biológico
• regulación negativa de la producción de interleucina-10 • regulación positiva de la producción de interleucina-12 • vía de señalización del receptor de la superficie celular • respuesta a la herida • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • regulación positiva de la diferenciación de células dendríticas • respuesta inmune innata • respuesta inflamatoria • Regulación de la citotoxicidad mediada por linfocitos T • Regulación de la activación de linfocitos T alfa-beta CD4-positivos • Regulación positiva de la proliferación de linfocitos T activados • Regulación negativa de la actividad del receptor del producto final de glicación avanzada • Localización de proteínas en la membrana • Regulación positiva de JUN quinasa actividad • regulación de la unión de ADN • inducción de la quimiotaxis positivos • regulación de la respuesta inflamatoria • respuesta a la hipoxia • desarrollo de astrocitos • desarrollo proyección neurona • regulación negativa de reemplazo del tejido conectivo involucrado en inflamatoria cicatrización de la herida respuesta • regulación positiva de quimiotáctica de monocitos producción de proteína-1 • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • endocitosis mediada por receptores • aprendizaje o memoria • vía de señalización mediada por glucosa • regulación positiva de la adhesión célula-célula heterotípica • transcitosis • regulación positiva de la cascada JNK • regulación de la plasticidad sináptica • regulación positiva de la activación de astrocitos • positiva regulación de la cascada ERK1 y ERK2 • modulación del deterioro conductual relacionado con la edad • regulación de la transmisión sináptica espontánea • regulación de la potenciación sináptica a largo plazo • regulación negativa de la potenciación sináptica a largo plazo • regulación negativa de la depresión sináptica a largo plazo • regulación de p38MAPK cascada • regulación positiva de la cascada p38MAPK • regulación de la señalización NIK / NF-kappaB • regulación positiva de la señalización NIK / NF-kappaB • regulación positiva de la actividad endopeptidasa de tipo aspártico implicada en el proceso catabólico de la proteína precursora amiloide • regulación negativa de la circulación sanguínea • positiva regulación del acto celular microglial ivación • respuesta a la beta amiloide • respuesta celular a la beta amiloide • regulación positiva de la extravasación de monocitos • endocitosis
Esquema de la relación entre una inmunoglobulina y RAGE
Esquema del gen RAGE y sus productos
Se cree que la interacción entre RAGE y sus ligandos da como resultado la activación de genes proinflamatorios . [6] [7] Debido a un mayor nivel de ligandos RAGE en la diabetes u otros trastornos crónicos, se presume que este receptor tiene un efecto causal en una variedad de enfermedades inflamatorias como complicaciones diabéticas, enfermedad de Alzheimer e incluso algunos tumores .
Se plantea la hipótesis de que las isoformas de la proteína RAGE, que carecen de la transmembrana y del dominio de señalización (comúnmente conocido como RAGE soluble o sRAGE) contrarrestan la acción perjudicial del receptor de longitud completa y se espera que proporcionen un medio para desarrollar una cura contra RAGE. -enfermedades asociadas.
Gen y polimorfismos
El gen RAGE se encuentra dentro del complejo principal de histocompatibilidad ( región MHC de clase III ) en el cromosoma 6 y comprende 11 exones entrelazados por 10 intrones. La longitud total del gen es de aproximadamente 1400 pares de bases (pb), incluida la región promotora, que se superpone parcialmente con el gen PBX2 . [8] Se conocen alrededor de 30 polimorfismos , la mayoría de los cuales son polimorfismos de un solo nucleótido . [9]
ARN y empalme alternativo
Se cree que la transcripción primaria del gen RAGE humano ( pre-ARNm ) se empalma alternativamente . Hasta ahora se han encontrado aproximadamente 6 isoformas, incluido el receptor transmembrana de longitud completa, en diferentes tejidos tales como pulmón, riñón, cerebro, etc. Cinco de estas 6 isoformas carecen del dominio transmembrana y, por tanto, se cree que son secretadas por las células. Generalmente, estas isoformas se denominan sRAGE (RAGE soluble) o esRAGE ( RAGE secretor endógeno ). Una de las isoformas carece del dominio V y, por tanto, se cree que no puede unirse a ligandos de RAGE.
Estructura
RAGE existe en el cuerpo en dos formas: una forma unida a la membrana conocida como mRAGE y una forma soluble, conocida como sRAGE. mRAGE tiene tres dominios y sRAGE solo tiene el dominio extracelular. sRAGE es el producto de un empalme alternativo o el producto de la escisión proteolítica de mRAGE. [10]
El receptor completo consta de los siguientes dominios : el dominio citosólico, que es responsable de la transducción de señales, el dominio transmembrana que ancla el receptor en la membrana celular, el dominio variable que se une a los ligandos de RAGE y dos dominios constantes. [ cita requerida ]
Ligandos
RAGE puede unirse a varios ligandos y, por lo tanto, se denomina receptor de reconocimiento de patrones. Los ligandos que hasta ahora se han encontrado que se unen a RAGE son:
EDAD
HMGB1 (anfoterina) [11]
S100A12 (EN-RAGE)
S100B
S100A7 (psoriasina) pero no muy homólogo S100A15 (koebnerisin)
RAGE se ha relacionado con varias enfermedades crónicas, que se cree que son el resultado de un daño vascular. Se hipotetiza que la patogenia incluye la unión de ligandos, sobre la cual RAGE señala la activación del factor nuclear kappa B ( NF-κB ). NF-κB controla varios genes implicados en la inflamación . La propia RAGE está regulada positivamente por NF-κB. Dada una condición en la que hay una gran cantidad de ligandos de RAGE (por ejemplo, AGE en la diabetes o proteína β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer ), esto establece un ciclo de retroalimentación positiva, que conduce a una inflamación crónica. Entonces, se cree que esta condición crónica altera la micro y macrovasculatura, lo que resulta en daño orgánico o incluso falla orgánica. [16] Sin embargo, mientras que RAGE se regula al alza en condiciones inflamatorias, está regulado a la baja en el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar . [10] Las enfermedades que se han relacionado con RAGE son: [ cita requerida ]
Enfermedad de Alzheimer
Artritis [17]
Aterosclerosis
Insuficiencia cardíaca congestiva
Hernia diafragmática congénita [18]
Diabetes [10]
Infarto de miocardio
Enfermedad vascular periférica
Soriasis
Artritis reumatoide [19]
Arteritis de Takayasu [20]
RAGE se expresa en los niveles más altos en el pulmón en comparación con otros tejidos, en particular en las células alveolares de tipo I , y se pierde en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), lo que indica que la expresión y regulación de RAGE en el sistema pulmonar difiere de la del sistema vascular. sistema. El bloqueo / eliminación de RAGE dio como resultado una adhesión celular deteriorada y un aumento de la proliferación y migración celular [21]
Inhibidores
Se ha informado de varios inhibidores o antagonistas de RAGE de molécula pequeña . [22] [23] [24] [25]
Azeliragon
vTv Therapeutics (anteriormente TransTech Pharma) patrocinó un ensayo clínico de fase 3 de su inhibidor de RAGE Azeliragon (TTP488) para la enfermedad de Alzheimer leve. [26] [27] Estos juicios se detuvieron en 2018. [28]
Receptores AGE
Además de RAGE, existen otros receptores que se cree que se unen a productos finales de glicación avanzada. Sin embargo, estos receptores podrían desempeñar un papel en la eliminación de AGE más que en la transducción de señales como es el caso de RAGE. Otros receptores AGE son:
SR-A ( receptor captador de macrófagos tipo I y II)
OST-48 (oligosacaril transferasa-4) (AGE-R1)
Fosfoproteína 80 KH (sustrato de proteinkinasa C) (AGE-R2)
Galectina -3 (AGE-R3)
LOX-1 (receptor 1 de lipoproteínas de baja densidad oxidadas similares a lectinas)
CD36
Referencias
^ Un b c ENSG00000206320, ENSG00000231268, ENSG00000234729, ENSG00000229058, ENSG00000204305, ENSG00000230514 GRCh38: liberación Ensembl 89: ENSG00000237405, ENSG00000206320, ENSG00000231268, ENSG00000234729, ENSG00000229058, ENSG00000204305, ENSG00000230514 - Ensembl , mayo de 2,017 mil
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000015452 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^Neeper M, Schmidt AM, Brett J, Yan SD, Wang F, Pan YC, Elliston K, Stern D, Shaw A (julio de 1992). "Clonación y expresión de un receptor de superficie celular para productos finales de glicosilación avanzada de proteínas". La revista de química biológica . 267 (21): 14998–5004. PMID 1378843 .
^Bierhaus A, Schiekofer S, Schwaninger M, Andrassy M, Humpert PM, Chen J, Hong M, Luther T, Henle T, Klöting I, Morcos M, Hofmann M, Tritschler H, Weigle B, Kasper M, Smith M, Perry G , Schmidt AM, Stern DM, Häring HU, Schleicher E, Nawroth PP (diciembre de 2001). "Activación sostenida asociada a la diabetes del factor de transcripción factor nuclear-kappaB" . Diabetes . 50 (12): 2792–808. doi : 10.2337 / diabetes.50.12.2792 . PMID 11723063 .
^Gasparotto, J; Girardi, CS; Somensi, N; Ribeiro, CT; Moreira, JCF; Michels, M; Sonai, B; Rocha, M; Steckert, AV; Barichello, T; Quevedo, J; Dal-Pizzol, F; Gelain, DP (noviembre de 2017). "El receptor para productos finales de glicación avanzada media la acumulación de amiloide-β provocada por la sepsis, la fosforilación de Tau y el deterioro cognitivo" . J Biol Chem . 293 (1): 226–244. doi : 10.1074 / jbc.M117.786756 . PMC 5766916 . PMID 29127203 .
^Hudson BI, Stickland MH, Futers TS, Grant PJ (junio de 2001). "Efectos de nuevos polimorfismos en el gen RAGE sobre la regulación transcripcional y su asociación con la retinopatía diabética" . Diabetes . 50 (6): 1505-11. doi : 10.2337 / diabetes.50.6.1505 . PMID 11375354 .
^Hudson BI, Hofman MA, Bucciarelli L, Wendt T, Moser B, Lu Y, Qu W, Stern DM, D'Agati V, Yan SD, Yan SF, Grant PJ (2002). "Glicación y diabetes: la conexión RAGE" (PDF) . Ciencia actual . 83 (12): 1515-1521.
^ a b cOczypok, EA; Perkins, TN; Oury, TD (junio de 2017). "Todo el" RAGE "en la enfermedad pulmonar: el receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE) es un mediador importante de las respuestas inflamatorias pulmonares" . Revisiones respiratorias pediátricas . 23 : 40–49. doi : 10.1016 / j.prrv.2017.03.012 . PMC 5509466 . PMID 28416135 .
^Ibrahim ZA, Armor CL, Phipps S, Sukkar MB (diciembre de 2013). "RAGE y TLRs: ¿familiares, amigos o vecinos?". Inmunología molecular . 56 (4): 739–44. doi : 10.1016 / j.molimm.2013.07.008 . PMID 23954397 .
^Penumutchu SR, Chou RH, Yu C (2014). "Conocimientos estructurales en S100P unido a calcio y el dominio V del complejo RAGE" . PLOS ONE . 9 (8): e103947. Código bibliográfico : 2014PLoSO ... 9j3947P . doi : 10.1371 / journal.pone.0103947 . PMC 4118983 . PMID 25084534 .
^Penumutchu SR, Chou RH, Yu C (noviembre de 2014). "Interacción entre S100P y el fármaco antialérgico cromolyn". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 454 (3): 404–9. doi : 10.1016 / j.bbrc.2014.10.048 . PMID 25450399 .
^Hermani A, De Servi B, Medunjanin S, Tessier PA, Mayer D (enero de 2006). "S100A8 y S100A9 activan las vías de señalización de MAP quinasa y NF-kappaB y desencadenan la translocación de RAGE en células de cáncer de próstata humano". Investigación celular experimental . 312 (2): 184–97. doi : 10.1016 / j.yexcr.2005.10.013 . PMID 16297907 .
^Dahlmann M, Okhrimenko A, Marcinkowski P, Osterland M, Herrmann P, Smith J, Heizmann CW, Schlag PM, Stein U (mayo de 2014). "RAGE media la motilidad celular inducida por S100A4 a través de MAPK / ERK y la señalización de hipoxia y es un biomarcador de pronóstico para la metástasis del cáncer colorrectal humano" . Oncotarget . 5 (10): 3220–33. doi : 10.18632 / oncotarget.1908 . PMC 4102805 . PMID 24952599 .
^Gasparotto, J; Ribeiro, CT; da Rosa-Silva, HT; Bortolina, RC; Rabelo, TK; Peixoto, DO; Moreira, JCF; Gelain, DP (mayo de 2019). "La inflamación sistémica cambia el sitio de expresión de RAGE de células endoteliales a neuronas en diferentes áreas del cerebro". Mol Neurobiol . 56 (5): 3079-3089. doi : 10.1007 / s12035-018-1291-6 . hdl : 11323/1858 . PMID 30094805 . S2CID 51953478 .
^Yammani RR (abril de 2012). "Proteínas S100 en cartílago: papel en la artritis" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1822 (4): 600–6. doi : 10.1016 / j.bbadis.2012.01.006 . PMC 3294013 . PMID 22266138 .
^Kipfmueller, Florian (6 de marzo de 2019). "La expresión del receptor soluble para productos finales de glicación avanzada se asocia con la gravedad de la enfermedad en la hernia diafragmática congénita" . Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 316 (6): L1061 – L1069. doi : 10.1152 / ajplung.00359.2018 . PMID 30838867 . Consultado el 7 de octubre de 2020 .
^Kuroiwa Y, Takakusagi Y, Kusayanagi T, Kuramochi K, Imai T, Hirayama T, Ito I, Yoshida M, Sakaguchi K, Sugawara F (mayo de 2013). "Identificación y caracterización de la interacción directa entre metotrexato (MTX) y proteína de cuadro de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1)" . PLOS ONE . 8 (5): e63073. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 863073K . doi : 10.1371 / journal.pone.0063073 . PMC 3643934 . PMID 23658798 .
^Mahajan N, Mahmood S, Jain S, Dhawan V (septiembre de 2013). "Receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE), ligando inflamatorio EN-RAGE y RAGE soluble (sRAGE) en sujetos con arteritis de Takayasu". Revista Internacional de Cardiología . 168 (1): 532–4. doi : 10.1016 / j.ijcard.2013.01.002 . PMID 23398829 .
^Queisser MA, Kouri FM, Königshoff M, Wygrecka M, Schubert U, Eickelberg O, Preissner KT (septiembre de 2008). "Pérdida de RAGE en fibrosis pulmonar: relaciones moleculares con cambios funcionales en tipos de células pulmonares". Revista Estadounidense de Biología Molecular y Celular Respiratoria . 39 (3): 337–45. doi : 10.1165 / rcmb.2007-0244OC . PMID 18421017 .
^Deane R, Singh I, Sagare AP, Bell RD, Ross NT, LaRue B, Love R, Perry S, Paquette N, Deane RJ, Thiyagarajan M, Zarcone T, Fritz G, Friedman AE, Miller BL, Zlokovic BV (abril de 2012 ). "Un inhibidor específico de RAGE multimodal reduce el trastorno cerebral mediado por β amiloide en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer" . La Revista de Investigación Clínica . 122 (4): 1377–92. doi : 10.1172 / JCI58642 . PMC 3314449 . PMID 22406537 .
^Han YT, Choi GI, Son D, Kim NJ, Yun H, Lee S, Chang DJ, Hong HS, Kim H, Ha HJ, Kim YH, Park HJ, Lee J, Suh YG (noviembre de 2012). "Diseño basado en ligandos, síntesis y evaluación biológica de 2-aminopirimidinas, una nueva serie de receptores para inhibidores de productos finales de glicación avanzada (RAGE)". Revista de química medicinal . 55 (21): 9120–35. doi : 10.1021 / jm300172z . PMID 22742537 .
^Han YT, Kim K, Choi GI, An H, Son D, Kim H, Ha HJ, Son JH, Chung SJ, Park HJ, Lee J, Suh YG (mayo de 2014). "Pirazol-5-carboxamidas, nuevos inhibidores del receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE)". Revista europea de química medicinal . 79 : 128–42. doi : 10.1016 / j.ejmech.2014.03.072 . PMID 24727489 .
^Han YT, Kim K, Son D, An H, Kim H, Lee J, Park HJ, Lee J, Suh YG (febrero de 2015). "Ajuste fino de 4,6-bisfenil-2- (3-alcoxianilino) pirimidina centrándose en el resto aminoalcoxi sensible a la actividad para un inhibidor terapéuticamente útil del receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE)". Química bioorgánica y medicinal . 23 (3): 579–87. doi : 10.1016 / j.bmc.2014.12.003 . PMID 25533401 .
^"Azeliragon" . vTv Therapeutics . vTv Therapeutics . Consultado el 23 de julio de 2015 .
^ Número de ensayo clínico NCT02080364 para "Evaluación de la eficacia y seguridad de Azeliragon (TTP488) en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve (STEADFAST)" en ClinicalTrials.gov
^ vTv detiene los ensayos de Azeliragon candidato de Alzheimer después del fracaso de la fase III abril de 2018
Otras lecturas
Naka Y, Bucciarelli LG, Wendt T, Lee LK, Rong LL, Ramasamy R, Yan SF, Schmidt AM (agosto de 2004). "Eje RAGE: modelos animales y conocimientos novedosos sobre las complicaciones vasculares de la diabetes" . Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 24 (8): 1342–9. doi : 10.1161 / 01.ATV.0000133191.71196.90 . PMID 15155381 .
Simm A, Bartling B, Silber RE (junio de 2004). "RAGE: ¿un nuevo gen antagonista pleiotrópico?". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1019 (1): 228–31. Código Bibliográfico : 2004NYASA1019..228S . doi : 10.1196 / annals.1297.038 . PMID 15247020 . S2CID 40408461 .
Nawroth P, Bierhaus A, Marrero M, Yamamoto H, Stern DM (febrero de 2005). "Aterosclerosis y reestenosis: ¿tiene algún papel la RAGE?". Informes actuales de diabetes . 5 (1): 11–6. doi : 10.1007 / s11892-005-0061-9 . PMID 15663911 . S2CID 23298217 .
enlaces externos
Receptor RAGE + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
AGER en el Atlas de Genética y Oncología
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q15109 (receptor específico del producto final de glicosilación humana avanzada) en PDBe-KB .
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q62151 (receptor específico del producto final de glicosilación avanzada de ratón) en PDBe-KB .