La familia de proteínas Rab es un miembro de la superfamilia Ras de proteínas G pequeñas . [1] Aproximadamente se han identificado 70 tipos de Rab en humanos . [2] Las proteínas Rab generalmente poseen un pliegue de GTPasa , que consiste en una hoja beta de seis hebras flanqueada por cinco hélices alfa . [3] Las GTPasas de Rab regulan muchos pasos del tráfico de membranas, incluida la formación de vesículas, el movimiento de vesículas a lo largo de la actina y la tubulina.redes y fusión de membranas. Estos procesos constituyen la ruta a través de la cual las proteínas de la superficie celular se transportan desde el Golgi a la membrana plasmática y se reciclan. El reciclaje de proteínas de superficie devuelve proteínas a la superficie cuya función implica llevar otra proteína o sustancia dentro de la célula, como el receptor de transferrina, o sirve como un medio para regular el número de cierto tipo de moléculas de proteína en la superficie.
Función
Las proteínas Rab son proteínas de membrana periférica , ancladas a una membrana a través de un grupo lipídico unido covalentemente a un aminoácido. Específicamente, los Rab están anclados a través de grupos prenilo en dos cisteínas en el extremo C-terminal. Las proteínas de escolta de Rab (REP) entregan Rab recién sintetizado y prenilado a su membrana de destino uniendo los grupos prenilo hidrófobos e insolubles y transportando Rab a través del citoplasma. Los grupos lipídicos prenilo pueden luego insertarse en la membrana, anclando Rab en la cara citoplásmica de una vesícula o la membrana plasmática. Debido a que las proteínas Rab están ancladas a la membrana a través de una región C-terminal flexible, pueden considerarse como un "globo en una cuerda".
Los Rabs cambian entre dos conformaciones, una forma inactiva unida a GDP (difosfato de guanosina) y una forma activa unida a GTP (trifosfato de guanosina). Un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) cataliza la conversión de la forma unida a GDP a la forma unida a GTP, activando así el Rab. La hidrólisis de GTP inherente de Rabs puede mejorarse mediante una proteína activadora de GTPasa (GAP)que conduce a la inactivación de Rab. Los REP llevan solo la forma de Rab unida a GDP, y los efectores Rab, proteínas con las que Rab interactúa y a través de las cuales funciona, solo se unen a la forma de Rab unida a GTP. Los efectores de Rab son muy heterogéneos y cada isoforma de Rab tiene muchos efectores a través de los cuales realiza múltiples funciones. La unión específica del efector a la proteína Rab permite que la proteína Rab sea eficaz y, a la inversa, el cambio de conformación de la proteína Rab al estado inactivo conduce a la disociación del efector de la proteína Rab. [4]
Las proteínas efectoras tienen una de cuatro funciones diferentes.
- Brotación, selección y revestimiento de la carga
- Transporte de vesículas
- Desrecubrimiento y anclaje de vesículas
- Fusión de vesículas [4]
Después de la fusión de la membrana y la disociación del efector, Rab se recicla de nuevo a su membrana de origen. Un inhibidor de la disociación de GDP (GDI) une los grupos prenilo de la forma inactiva unida a GDP de Rab, inhibe el intercambio de GDP por GTP (que reactivaría Rab) y entrega Rab a su membrana original.
Importancia clínica
Las proteínas Rab y sus funciones son esenciales para la función adecuada de los orgánulos y, como tal, cuando se introduce cualquier desviación en el ciclo de la proteína Rab, se producen estados patológicos fisiológicos. [5]
Coroideremia
La coroideremia es causada por una mutación de pérdida de función en el gen CHM que codifica la proteína de escolta Rab (REP-1). REP-1 y REP-2 (una proteína similar a REP-1) ayudan con la prenilación y el transporte de proteínas Rab. [6] Se ha descubierto que Rab27 depende preferentemente de REP-1 para la prenilación, que podría ser la causa subyacente de la coroideremia. [7]
Discapacidad intelectual
Las mutaciones en el gen GDI1 han demostrado que conducen a ligada a X no específica discapacidad intelectual . En un estudio realizado en ratones, los portadores de una deleción del gen GDI1 han mostrado marcadas anomalías en la formación de la memoria a corto plazo y los patrones de interacción social. Se observa que los patrones sociales y de comportamiento exhibidos en ratones que son portadores de la proteína GDI1 son similares a los observados en humanos con la misma deleción. Se ha demostrado a través de extractos de cerebro de ratones mutantes que la pérdida del gen GDI1 conduce a la acumulación de las proteínas Rab4 y Rab5, inhibiendo así su función. [4]
Cáncer / carcinogénesis
La evidencia muestra que la sobreexpresión de Rab GTPasas tiene una relación sorprendente con la carcinogénesis , como en el cáncer de próstata. [8] [9] Hay muchos mecanismos por los cuales se ha demostrado que la disfunción de la proteína Rab causa cáncer. Por nombrar algunos, la expresión elevada del oncogénico Rab1, junto con las proteínas Rab1A, promueve el crecimiento de tumores, a menudo con un mal pronóstico. La sobreexpresión de Rab23 se ha relacionado con el cáncer gástrico . Además de causar cáncer directamente, la desregulación de las proteínas Rab también se ha relacionado con la progresión de tumores ya existentes y ha contribuido a su malignidad. [5]
Enfermedad de Parkinson
Las mutaciones de la proteína Rab39b se han relacionado con la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X y también con una forma rara de la enfermedad de Parkinson . [10]
Tipos de proteínas Rab
Hay aproximadamente 70 Rab diferentes que se han identificado en humanos hasta ahora. [2] Están principalmente involucrados en el tráfico de vesículas. Su complejidad puede entenderse si se considera como etiquetas de dirección para el tráfico de vesículas, que definen la identidad y el enrutamiento de las vesículas. Entre paréntesis se muestran los nombres equivalentes en los organismos modelo Saccharomyces cerevisiae [11] y Aspergillus nidulans . [12]
| Nombre | Ubicación subcelular |
|---|---|
| RAB1 (Ypt1, RabO) | complejo de Golgi |
| RAB2A | ER, red cis-Golgi |
| RAB2B | |
| RAB3A | vesículas secretoras y sinápticas |
| RAB4A | reciclaje de endosomas |
| RAB4B | |
| RAB5A | vesículas recubiertas de clatrina, membranas plasmáticas |
| RAB5C (Vps21, RabB) | endosomas tempranos |
| RAB6A (Ypt6, RabC) | Red de Golgi y trans-Golgi |
| RAB6B | |
| RAB6C | |
| RAB6D | |
| RAB7 (Ypt7, RabS) | endosomas tardíos, vacuolas |
| RAB8A | vesículas secretoras basolaterales |
| RAB8B | |
| RAB9A | endosoma tardío, red trans-golgi |
| RAB9B | |
| RAB11A (Ypt31, RabE) | reciclado de endosomas, portadores exocíticos post-Golgi |
| RAB14 | endosomas tempranos |
| RAB18 | gotitas de lípidos, golgi, retículo endoplásmico |
| RAB25 | transporte a pequeña escala, promotor del desarrollo de tumores [13] |
| RAB29 | recluta a LRRK2 para TGN |
| RAB39A | se une a la caspasa-1 en el inflamasoma |
Otras proteínas Rab
- RAB13
- RAB23
- RAB27
- RAB17
- RABIF
Referencias
- ^ Stenmark H, Olkkonen VM (2001). "La familia Rab GTPase" . Biología del genoma . 2 (5): OPINIONES3007. doi : 10.1186 / gb-2001-2-5-reviews3007 . PMC 138937 . PMID 11387043 .
- ^ a b Seto, Shintaro; Tsujimura, Kunio; Horii, Toshinobu; Koide, Yukio (2014-01-01), Hayat, MA (ed.), "Capítulo 10 - Supervivencia micobacteriana en macrófagos alveolares como resultado de la inhibición de la formación de autofagosomas por coronina-1a" , Autofagia: cáncer, otras patologías, inflamación, Inmunidad, infección y envejecimiento , Amsterdam: Academic Press, págs. 161-170, doi : 10.1016 / b978-0-12-405877-4.00010-x , ISBN 978-0-12-405877-4, consultado el 19-11-2020
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- ↑ a b c Seabra MC, Mules EH, Hume AN (enero de 2002). "Rab GTPasas, tráfico intracelular y enfermedad". Tendencias en Medicina Molecular . 8 (1): 23–30. doi : 10.1016 / s1471-4914 (01) 02227-4 . PMID 11796263 .
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Enlaces externos
- rab + G-Proteins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
