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Principales fuentes celulares de ROS en células vivas no fotosintéticas . De una revisión de Novo y Parola, 2008. [1] [2]

Las especies reactivas de oxígeno ( ROS ) son sustancias químicas altamente reactivas formadas a partir de O 2 . Los ejemplos de ROS incluyen peróxidos , superóxido , radical hidroxilo , oxígeno singlete , [3] y alfa-oxígeno .

La reducción de oxígeno molecular (O 2 ) produce superóxido ( • O-
2), que es el precursor de la mayoría de las demás especies reactivas de oxígeno: [4]

O 2 + e - → • O-
2

La dismutación del superóxido produce peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ): [4]

2 H + + • O-
2+ • O-
2→ H 2 O 2 + O 2

El peróxido de hidrógeno, a su vez, puede reducirse parcialmente, formando así iones hidróxido y radicales hidroxilo ( • OH), o reducirse completamente a agua : [4]

H 2 O 2 + e - → HO - + • OH
2 H + + 2 e - + H 2 O 2 → 2 H 2 O

En un contexto biológico, las ROS son subproductos del metabolismo normal del oxígeno . Las ROS tienen funciones en la señalización celular y la homeostasis . [5] [6] Las ROS son intrínsecas al funcionamiento celular y están presentes en niveles bajos y estacionarios en las células normales. En los vegetales, los ROS intervienen en procesos metabólicos relacionados con la fotoprotección y la tolerancia a diversos tipos de estrés. [7]Sin embargo, las ROS pueden causar daños irreversibles al ADN ya que oxidan y modifican algunos componentes celulares y les impiden realizar sus funciones originales. Esto sugiere que ROS tiene un papel doble; si actuarán como factores dañinos, protectores o de señalización depende del equilibrio entre la producción y eliminación de ROS en el momento y lugar adecuados. [8] En otras palabras, la toxicidad por oxígeno puede surgir tanto de la producción incontrolada como de la eliminación ineficaz de ROS por parte del sistema antioxidante. Durante épocas de estrés ambiental (p. Ej., Exposición a los rayos UV o al calor), los niveles de ROS pueden aumentar drásticamente. [5] Esto puede resultar en un daño significativo a las estructuras celulares. En conjunto, esto se conoce como estrés oxidativo.. La producción de ROS está fuertemente influenciada por las respuestas de los factores de estrés en las plantas, estos factores que aumentan la producción de ROS incluyen sequía, salinidad, frío, defensa de patógenos, deficiencia de nutrientes, toxicidad de metales y radiación UV-B . Las ROS también son generadas por fuentes exógenas como las radiaciones ionizantes [9] que generan efectos irreversibles en el desarrollo de tejidos tanto en animales como en plantas. [10]

Fuentes de producción de ROS

Mecanismos de radicales libres en la lesión tisular. Toxicidad por radicales libres inducida por xenobióticos y la posterior desintoxicación por enzimas celulares (terminación).

Fuentes endógenas

Las ROS son producidas por reacciones bioquímicas que ocurren durante los procesos de respiración y fotosíntesis en orgánulos como mitocondrias , peroxisomas y cloroplastos . [8] [11] [12] [13] Durante el proceso de respiración, las mitocondrias convierten la energía de la célula en una forma utilizable, trifosfato de adenosina (ATP). El proceso de producción de ATP en la mitocondria, llamado fosforilación oxidativa , implica el transporte de protones (iones de hidrógeno) a través de la membrana mitocondrial interna por medio de la cadena de transporte de electrones.. En la cadena de transporte de electrones, los electrones pasan a través de una serie de proteínas a través de reacciones de oxidación-reducción, y cada proteína aceptora a lo largo de la cadena tiene un mayor potencial de reducción que la anterior. El último destino de un electrón a lo largo de esta cadena es una molécula de oxígeno. En condiciones normales, el oxígeno se reduce para producir agua; Sin embargo, en aproximadamente el 0.1-2% de los electrones que pasan a través de la cadena (este número se deriva de estudios en mitocondrias aisladas, aunque la tasa exacta en organismos vivos aún no se ha acordado por completo), el oxígeno se reduce de manera prematura e incompleta para dar el radical superóxido ( • O-
2), mejor documentado para el Complejo I y el Complejo III . [14]

Otra fuente de producción de ROS en células animales son las reacciones de transferencia de electrones catalizadas por los sistemas mitocondriales P450 en tejidos esteroidogénicos . [15] Estos sistemas P450 dependen de la transferencia de electrones de NADPH a P450. Durante este proceso, algunos electrones se "filtran" y reaccionan con el O 2 produciendo superóxido. Para hacer frente a esta fuente natural de ROS, los tejidos esteroidogénicos, ovario y testículo, tienen una gran concentración de antioxidantes como vitamina C (ascorbato) y β-caroteno y enzimas antioxidantes. [dieciséis]

Si hay demasiado daño en las mitocondrias, una célula sufre apoptosis o muerte celular programada. [17] [18]

Además, las ROS se producen en la señalización de las células inmunitarias a través de la vía NOX . Las células fagocíticas como los neutrófilos , eosinófilos y fagocitos mononucleares producen ROS cuando se estimulan. [19] [20]

En los cloroplastos , las reacciones de carboxilación y oxigenación catalizadas por rubisco aseguran que el funcionamiento de la cadena de transporte de electrones (ETC) se produzca en un entorno rico en O 2 . La fuga de electrones en el ETC producirá inevitablemente ROS dentro de los cloroplastos. [8] Alguna vez se creyó que el ETC en el fotosistema I (PSI) era la única fuente de ROS en los cloroplastos. Según Huang et al. [21] el flujo de electrones de los centros de reacción excitados se dirige al NADP y estos se reducen a NADPH, y luego entran en el ciclo de Calvin y reducen el aceptor final de electrones, CO 2. En los casos en que hay una sobrecarga de ETC, parte del flujo de electrones se desvía de la ferredoxina al O 2 , formando el radical libre superóxido (mediante la reacción de Mehler ). Además, la fuga de electrones al O 2 también puede ocurrir desde los grupos 2Fe-2S y 4Fe-4S en el PSI ETC. Sin embargo, PSII también proporciona ubicaciones de fuga de electrones (QA, QB) para O 2 -productor de O 2- . [22] [23] El superóxido (O 2 -) se genera a partir de PSII, en lugar de PSI; QB se muestra como la ubicación para la generación de O 2 • -. [22]

Fuentes exógenas

La formación de ROS puede ser estimulada por una variedad de agentes como contaminantes, metales pesados , [2] tabaco , humo, drogas, xenobióticos o radiación. En las plantas, además de la acción de los factores abióticos secos , la alta temperatura, la interacción con otros seres vivos puede influir en la producción de ROS.

La radiación ionizante puede generar intermediarios dañinos a través de la interacción con el agua, un proceso denominado radiólisis . Dado que el agua comprende del 55 al 60% del cuerpo humano, la probabilidad de radiólisis es bastante alta en presencia de radiación ionizante. En el proceso, el agua pierde un electrón y se vuelve altamente reactiva. Luego, a través de una reacción en cadena de tres pasos, el agua se convierte secuencialmente en radical hidroxilo ( • OH), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), radical superóxido ( • O-
2), y finalmente oxígeno (O 2 ).

El radical hidroxilo es extremadamente reactivo e inmediatamente elimina electrones de cualquier molécula en su camino, convirtiendo esa molécula en un radical libre y propagando así una reacción en cadena. Sin embargo, el peróxido de hidrógeno es en realidad más dañino para el ADN que el radical hidroxilo, ya que la menor reactividad del peróxido de hidrógeno proporciona suficiente tiempo para que la molécula viaje al núcleo de la célula, reaccionando posteriormente con macromoléculas como el ADN. [ cita requerida ]

En las plantas, la producción de ROS ocurre durante eventos de estrés abiótico que conducen a una reducción o interrupción de la actividad metabólica. Por ejemplo, el aumento de temperatura, la sequía son factores que limitan la disponibilidad de CO 2 por cierre de estomas , aumentando la producción de ROS, como O 2 · - y 1 O 2 en cloroplastos. [24] [25] La producción de 1 O 2 en los cloroplastos puede provocar la reprogramación de la expresión de los genes del núcleo que conducen a la clorosis y la muerte celular programada . [25]En casos de estrés biótico, la generación de ROS ocurre rápida y débilmente inicialmente y luego se vuelve más sólida y duradera. [26] La primera fase de la acumulación de ROS está asociada con la infección de la planta y probablemente sea independiente de la síntesis de nuevas enzimas generadoras de ROS . Sin embargo, la segunda fase de la acumulación de ROS se asocia solo con la infección por patógenos no virulentos y es una respuesta inducida que depende del aumento de las enzimas que codifican la transcripción del ARNm .

Enzimas antioxidantes

Superóxido dismutasa

Las superóxido dismutasas (SOD) son una clase de enzimas que catalizan la dismutación del superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno. Como tales, son una defensa antioxidante importante en casi todas las células expuestas al oxígeno. En los mamíferos y en la mayoría de los cordados, están presentes tres formas de superóxido dismutasa. La SOD1 se encuentra principalmente en el citoplasma, la SOD2 en las mitocondrias y la SOD3 es extracelular. El primero es un dímero (consta de dos unidades), mientras que los otros son tetrámeros (cuatro subunidades). SOD1 y SOD3 contienen iones de cobre y zinc, mientras que SOD2 tiene un ión de manganeso en su centro reactivo. Los genes están ubicados en los cromosomas 21, 6 y 4, respectivamente (21q22.1, 6q25.3 y 4p15.3-p15.1).

La dismutación de superóxido catalizada por SOD se puede escribir con las siguientes semirreacciones:

  • M ( n +1) +  - SOD + O-
    2    → M n + - SOD + O 2
  • M n + - SOD + O-
    2    + 2H + → M ( n 1) + - SOD + H 2 O 2 .

donde M =  Cu ( n  = 1); Mn ( n  = 2); Fe ( n  = 2); Ni ( n  = 2). En esta reacción, el estado de oxidación del catión metálico oscila entre n y n  + 1.

La catalasa , que se concentra en peroxisomas ubicados junto a las mitocondrias, reacciona con el peróxido de hidrógeno para catalizar la formación de agua y oxígeno. La glutatión peroxidasa reduce el peróxido de hidrógeno transfiriendo la energía de los peróxidos reactivos a un dipéptido que contiene azufre llamado glutatión . El azufre contenido en estas enzimas actúa como centro reactivo, transportando electrones reactivos desde el peróxido al glutatión. Las peroxiredoxinas también degradan el H 2 O 2 , dentro de las mitocondrias, el citosol y el núcleo.

  • 2 H 2 O 2 → 2 H 2 O + O 2 (catalasa)     
  • 2GSH + H 2 O 2 → GS – SG + 2H 2 O (glutatión peroxidasa)     

Oxígeno singlete

Otro tipo de especie de oxígeno reactivo es el oxígeno singlete ( 1 O 2 ) que se produce, por ejemplo, como subproducto de la fotosíntesis en las plantas. En presencia de luz y oxígeno, los fotosensibilizadores como la clorofila pueden convertir el triplete ( 3 O 2 ) en oxígeno singlete: [27]

El oxígeno singlete es altamente reactivo, especialmente con compuestos orgánicos que contienen dobles enlaces. El daño resultante causado por el oxígeno singlete reduce la eficiencia fotosintética de los cloroplastos . En las plantas expuestas a un exceso de luz, el aumento de la producción de oxígeno singlete puede provocar la muerte celular. [27] Varias sustancias como carotenoides , tocoferoles y plastoquinonas contenidas en los cloroplastos apagan el oxígeno singlete y protegen contra sus efectos tóxicos. Además de la toxicidad directa, el oxígeno singlete actúa como molécula de señalización . [27] Los productos oxidados de β-caroteno que surgen de la presencia de oxígeno singlete actúan comosegundos mensajeros que pueden proteger contra la toxicidad inducida por el oxígeno singlete o iniciar la muerte celular programada. Los niveles de jasmonato juegan un papel clave en la decisión entre la aclimatación celular o la muerte celular en respuesta a niveles elevados de esta especie de oxígeno reactivo. [27]

Efectos dañinos

Los efectos de las ROS sobre el metabolismo celular están bien documentados en una variedad de especies. [2] Estos incluyen no sólo funciones en la apoptosis (muerte celular programada) sino también efectos positivos como la inducción de genes de defensa del huésped [28] [29] y la movilización de transportadores de iones . [ cita requerida ] Esto los implica en el control de la función celular. En particular, las plaquetas involucradas en la reparación de heridas y la homeostasis sanguínea liberan ROS para reclutar plaquetas adicionales en los sitios de la lesión . Estos también proporcionan un vínculo con el sistema inmunológico adaptativo. mediante el reclutamiento de leucocitos . [ cita requerida ]

Las especies reactivas de oxígeno están implicadas en la actividad celular de una variedad de respuestas inflamatorias, incluida la enfermedad cardiovascular . También pueden estar implicados en la discapacidad auditiva a través del daño coclear inducido por niveles elevados de sonido , en la ototoxicidad de fármacos como el cisplatino y en la sordera congénita tanto en animales como en seres humanos. [ cita requerida ] Las ROS también están implicadas en la mediación de la apoptosis o muerte celular programada y lesión isquémica . Los ejemplos específicos incluyen accidente cerebrovascular y ataque cardíaco . [ cita requerida ]

En general, los efectos nocivos de las especies reactivas del oxígeno en la célula son con mayor frecuencia: [30]

  1. daño de ADN o ARN
  2. oxidaciones de ácidos grasos poliinsaturados en lípidos ( peroxidación de lípidos )
  3. oxidaciones de aminoácidos en proteínas
  4. desactivación oxidativa de enzimas específicas por oxidación de cofactores

Respuesta a patógenos

Cuando una planta reconoce un patógeno atacante, una de las primeras reacciones inducidas es producir rápidamente superóxido ( O-
2) o peróxido de hidrógeno ( H
2O
2) para fortalecer la pared celular. Esto evita la propagación del patógeno a otras partes de la planta, esencialmente formando una red alrededor del patógeno para restringir el movimiento y la reproducción.

En el huésped mamífero, ROS se induce como defensa antimicrobiana. [19] Para resaltar la importancia de esta defensa, los individuos con enfermedad granulomatosa crónica que tienen deficiencias en la generación de ROS son altamente susceptibles a la infección por una amplia gama de microbios, incluidos Salmonella enterica , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens y Aspergillus spp.

Los estudios sobre la homeostasis de los intestinos de Drosophila melanogaster han demostrado que la producción de ROS es un componente clave de la respuesta inmune en el intestino de la mosca. ROS actúa como bactericida, dañando el ADN, ARN y proteínas bacterianos, así como como molécula de señalización que induce los mecanismos de reparación del epitelio . [31] El uracilo liberado por el microorganismo desencadena la producción y actividad de Duox, la enzima productora de ROS en el intestino. La actividad de Duox se induce de acuerdo con el nivel de uracilo en el intestino; en condiciones basales, está regulada negativamente por la proteína quinasa MkP3. La estricta regulación de Duox evita la producción excesiva de ROS y facilita la diferenciación entre microorganismos benignos e inductores de daño en el intestino. [32]

La forma en que ROS defiende al huésped de los microbios invasores no se comprende completamente. Uno de los modos de defensa más probables es el daño al ADN microbiano. Los estudios que utilizaron Salmonella demostraron que se requerían mecanismos de reparación del ADN para resistir la muerte por ROS. Se ha demostrado un papel de las ROS en los mecanismos de defensa antivirales a través de la helicasa-1 tipo Rig y la proteína de señalización antiviral mitocondrial. Los niveles elevados de ROS potencian la señalización a través de este receptor antivírico asociado a las mitocondrias para activar el factor regulador de interferón (IRF) -3, IRF-7 y el factor nuclear kappa B (NF-κB), lo que da como resultado un estado antiviral. [33]Las células epiteliales respiratorias inducen ROS mitocondriales en respuesta a la infección por influenza. Esta inducción de ROS condujo a la inducción de interferón tipo III y a la inducción de un estado antiviral, lo que limita la replicación viral. [34] En la defensa del huésped contra las micobacterias, las ROS desempeñan un papel, aunque es probable que la muerte directa no sea el mecanismo clave; más bien, las ROS probablemente afecten a los controles de señalización dependientes de ROS, como la producción de citocinas, la autofagia y la formación de granulomas. [35] [36]

Especies reactivas del oxígeno también están implicados en la activación, anergia y apoptosis de las células T . [37]

Daño oxidativo

En los organismos aeróbicos, la energía necesaria para alimentar las funciones biológicas se produce en las mitocondrias a través de la cadena de transporte de electrones . Junto con la liberación de energía se producen especies reactivas de oxígeno (ROS) con el potencial de causar daño celular . Las ROS pueden dañar los lípidos, el ADN , el ARN y las proteínas, lo que, en teoría, contribuye a la fisiología del envejecimiento .

Las ROS se producen como un producto normal del metabolismo celular . En particular, uno de los principales contribuyentes al daño oxidativo es el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), que se convierte a partir del superóxido que se escapa de las mitocondrias. La catalasa y la superóxido dismutasa mejoran los efectos dañinos del peróxido de hidrógeno y el superóxido, respectivamente, al convertir estos compuestos en oxígeno y peróxido de hidrógeno (que luego se convierte en agua), lo que resulta en la producción de moléculas benignas. . Sin embargo, esta conversión no es 100% eficaz y los peróxidos residuales persisten en la célula. Si bien las ROS se producen como producto del funcionamiento celular normal, cantidades excesivas pueden causar efectos nocivos. [38]

Deterioro de la función cognitiva

Las capacidades de memoria disminuyen con la edad, evidente en enfermedades degenerativas humanas como la enfermedad de Alzheimer , que se acompaña de una acumulación de daño oxidativo. Los estudios actuales demuestran que la acumulación de ROS puede disminuir la aptitud de un organismo porque el daño oxidativo contribuye a la senescencia. En particular, la acumulación de daño oxidativo puede conducir a una disfunción cognitiva, como se demostró en un estudio en el que a ratas viejas se les administraron metabolitos mitocondriales y luego se les realizaron pruebas cognitivas . Los resultados mostraron que las ratas se desempeñaron mejor después de recibir los metabolitos, lo que sugiere que los metabolitos redujeron el daño oxidativo y mejoraron la función mitocondrial. [39]La acumulación de daño oxidativo puede afectar la eficiencia de las mitocondrias y aumentar aún más la tasa de producción de ROS. [40] La acumulación de daño oxidativo y sus implicaciones para el envejecimiento depende del tipo de tejido particular donde se produce el daño. Los resultados experimentales adicionales sugieren que el daño oxidativo es responsable del deterioro del funcionamiento cerebral relacionado con la edad . Se encontró que los jerbos más viejos tienen niveles más altos de proteína oxidada en comparación con los jerbos más jóvenes. Tratamiento de ratones jóvenes y viejos con trampa de giro.El compuesto provocó una disminución en el nivel de proteínas oxidadas en jerbos más viejos, pero no tuvo ningún efecto en los jerbos más jóvenes. Además, los jerbos mayores realizaron mejor las tareas cognitivas durante el tratamiento, pero dejaron de tener capacidad funcional cuando se interrumpió el tratamiento, lo que provocó un aumento de los niveles de proteína oxidada. Esto llevó a los investigadores a concluir que la oxidación de las proteínas celulares es potencialmente importante para la función cerebral. [41]

Causa del envejecimiento

Según la teoría de los radicales libres del envejecimiento , el daño oxidativo iniciado por las especies reactivas del oxígeno es un factor importante que contribuye al deterioro funcional que es característico del envejecimiento. Si bien los estudios en modelos de invertebrados indican que los animales modificados genéticamente para carecer de enzimas antioxidantes específicas (como la SOD), en general, muestran una vida útil más corta (como cabría esperar de la teoría), la manipulación inversa, que aumenta los niveles de enzimas antioxidantes, ha produjo efectos inconsistentes en la vida útil (aunque algunos estudios en Drosophila muestran que la vida útil puede incrementarse por la sobreexpresión de MnSOD o enzimas biosintetizadoras de glutatión). También contrariamente a esta teoría, la eliminación de SOD2 mitocondrial puede extender la vida útil en Caenorhabditis elegans .[42]

En ratones, la historia es algo similar. La eliminación de las enzimas antioxidantes, en general, produce una vida útil más corta, aunque los estudios de sobreexpresión no han (con algunas excepciones) una vida útil más prolongada. [43] El estudio de un modelo de rata de envejecimiento prematuro encontró un aumento del estrés oxidativo , una reducción de la actividad enzimática antioxidante y un daño sustancialmente mayor al ADN en el neocórtex cerebral y el hipocampo de las ratas envejecidas prematuramente que en las ratas de control de envejecimiento normal. [44] El daño del ADN 8-OHdG es un producto de la interacción ROS con el ADN. Numerosos estudios han demostrado que la 8-OHdG aumenta con la edad[45] (ver teoría del envejecimiento del daño al ADN ).

Infertilidad masculina

La exposición de los espermatozoides al estrés oxidativo es uno de los principales agentes causantes de la infertilidad masculina . [46] La fragmentación del ADN de los espermatozoides , causada por el estrés oxidativo, parece ser un factor importante en la etiología de la infertilidad masculina. [47] Un alto nivel de daño oxidativo del ADN 8-OHdG se relaciona con espermatozoides anormales e infertilidad masculina. [48]

Cáncer

Las ROS se generan y eliminan constantemente en el sistema biológico y son necesarias para impulsar las vías reguladoras. [49] En condiciones fisiológicas normales, las células controlan los niveles de ROS equilibrando la generación de ROS con su eliminación mediante sistemas de barrido. Pero en condiciones de estrés oxidativo, el exceso de ROS puede dañar las proteínas celulares, los lípidos y el ADN, provocando lesiones fatales en la célula que contribuyen a la carcinogénesis.

Las células cancerosas exhiben mayor estrés por ROS que las células normales, en parte debido a la estimulación oncogénica, el aumento de la actividad metabólica y el mal funcionamiento de las mitocondrias. ROS es un arma de doble filo. Por un lado, a niveles bajos, ROS facilita la supervivencia de las células cancerosas, ya que la progresión del ciclo celular impulsada por factores de crecimiento y los receptores de tirosina quinasas (RTK) requieren ROS para su activación [50] y la inflamación crónica, un mediador principal del cáncer, está regulada por ROS . Por otro lado, un alto nivel de ROS puede suprimir el crecimiento tumoral mediante la activación sostenida del inhibidor del ciclo celular [51] [52] y la inducción de la muerte celular, así como la senescencia al dañar las macromoléculas. De hecho, la mayoría de los agentes quimioterapéuticos y radioterapéuticos destruyen las células cancerosas al aumentar el estrés por ROS.[53] [54] La capacidad de las células cancerosas para distinguir entre ROS como una señal de supervivencia o apoptótica está controlada por la dosis, duración, tipo y sitio de producción de ROS. Se requieren niveles modestos de ROS para que las células cancerosas sobrevivan, mientras que niveles excesivos las matan.

La adaptación metabólica en los tumores equilibra la necesidad de energía de las células con la necesidad igualmente importante de componentes macromoleculares y un control más estricto del equilibrio redox. Como resultado, la producción de NADPH aumenta en gran medida, que funciona como un cofactor para proporcionar poder reductor en muchas reacciones enzimáticas para la biosíntesis macromolecular y al mismo tiempo rescatar las células del exceso de ROS producidos durante la proliferación rápida. Las células contrarrestan los efectos perjudiciales de las ROS produciendo moléculas antioxidantes, como el glutatión reducido (GSH) y la tiorredoxina (TRX), que dependen del poder reductor de NADPH para mantener sus actividades. [55]

La mayoría de los factores de riesgo asociados con el cáncer interactúan con las células mediante la generación de ROS. Luego, las ROS activan varios factores de transcripción, como el factor nuclear kappa, el potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-κB), la proteína activadora-1 (AP-1), el factor inducible por hipoxia-1α y el transductor de señal y activador de la transcripción. 3 (STAT3), que conduce a la expresión de proteínas que controlan la inflamación; transformación celular; supervivencia de las células tumorales; proliferación de células tumorales; e invasión, agiogénesis y metástasis. Y ROS también controla la expresión de varios genes supresores de tumores como p53, gen de retinoblastoma (Rb) y homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN). [56]

Carcinogénesis

La oxidación del ADN relacionada con ROS es una de las principales causas de mutaciones, que pueden producir varios tipos de daños en el ADN, incluyendo modificaciones de bases no voluminosas (8-oxoguanina y formamidopirimidina) y voluminosas (aductos de ciclopurina y etileno), sitios abásicos, no - roturas convencionales de una sola hebra, aductos de proteína-ADN y enlaces cruzados de ADN intra / entre cadenas. [57]Se ha estimado que las ROS endógenas producidas a través del metabolismo celular normal modifican aproximadamente 20.000 bases de ADN por día en una sola célula. La 8-oxoguanina es la más abundante entre varias bases nitrogenadas oxidadas observadas. Durante la replicación del ADN, la ADN polimerasa empareja incorrectamente la 8-oxoguanina con la adenina, lo que lleva a una mutación de transversión G → T. La inestabilidad genómica resultante contribuye directamente a la carcinogénesis. La transformación celular conduce al cáncer y la interacción de la isoforma PKC-ζ atípica con p47phox controla la producción de ROS y la transformación de las células madre cancerosas apoptóticas a través del programa de emergencia Blebbishield . [58] [59]

Proliferación celular

La proliferación incontrolada es un sello distintivo de las células cancerosas. Se ha demostrado que tanto las ROS exógenas como las endógenas mejoran la proliferación de células cancerosas. El papel de las ROS en la promoción de la proliferación tumoral está respaldado por la observación de que los agentes con potencial para inhibir la generación de ROS también pueden inhibir la proliferación de células cancerosas. [56] Aunque las ROS pueden promover la proliferación de células tumorales, un gran aumento de las ROS se ha asociado con una menor proliferación de células cancerosas mediante la inducción de la detención del ciclo celular G2 / M; aumento de la fosforilación de ataxia telangiectasia mutada (ATM), punto de control quinasa 1 (Chk 1), Chk 2; y homólogo c del ciclo 25 de división celular reducida (CDC25). [60]

Muerte celular

Una célula cancerosa puede morir de tres formas: apoptosis , necrosis y autofagia . El exceso de ROS puede inducir la apoptosis a través de las vías extrínseca e intrínseca. [61] En la vía extrínseca de la apoptosis, los ROS son generados por el ligando Fas como un evento corriente arriba para la activación de Fas mediante fosforilación, que es necesaria para el reclutamiento posterior de la proteína asociada a Fas con el dominio de muerte y la caspasa 8, así como la inducción de la apoptosis. [56] En la vía intrínseca, las ROS funcionan para facilitar la liberación del citocromo c activando las proteínas estabilizadoras de los poros (Bcl-2 y Bcl-xL), así como inhibiendo las proteínas desestabilizadoras de los poros (proteína X asociada a Bcl-2, Bcl-2 antagonista / asesino homólogo). [62]La vía intrínseca también se conoce como cascada de caspasas y se induce a través del daño mitocondrial que desencadena la liberación del citocromo c. El daño del ADN, el estrés oxidativo y la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial conducen a la liberación de las proteínas proapoptóticas mencionadas anteriormente que estimulan la apoptosis. [63] El daño mitocondrial está estrechamente relacionado con la apoptosis y, dado que las mitocondrias se atacan fácilmente, existe la posibilidad de una terapia contra el cáncer. [64]

La naturaleza citotóxica de las ROS es una fuerza impulsora de la apoptosis, pero en cantidades aún mayores, las ROS pueden provocar tanto la apoptosis como la necrosis, una forma de muerte celular descontrolada, en las células cancerosas. [sesenta y cinco]

Numerosos estudios han demostrado las vías y asociaciones entre los niveles de ROS y la apoptosis, pero una nueva línea de estudio ha conectado los niveles de ROS y la autofagia. [66] Las ROS también pueden inducir la muerte celular a través de la autofagia, que es un proceso autocatabólico que implica el secuestro del contenido citoplasmático (orgánulos y agregados de proteínas agotados o dañados) para su degradación en los lisosomas. [67] Por lo tanto, la autofagia también puede regular la salud de la célula en momentos de estrés oxidativo. La autofagia puede ser inducida por los niveles de ROS a través de muchas vías en la célula en un intento de deshacerse de orgánulos dañinos y prevenir daños, como carcinógenos, sin inducir apoptosis. [68]La muerte celular autofágica puede ser provocada por la sobreexpresión de autofagia donde la célula digiere demasiado de sí misma en un intento de minimizar el daño y ya no puede sobrevivir. Cuando ocurre este tipo de muerte celular, comúnmente se co-observa un aumento o pérdida de control de los genes reguladores de la autofagia. [69] Por lo tanto, una vez que se logre una comprensión más profunda de la muerte celular autofágica y su relación con las ROS, esta forma de muerte celular programada puede servir como una futura terapia contra el cáncer. La autofagia y la apoptosis son mecanismos distintos de muerte celular provocada por niveles elevados de ROS. Sin embargo, la autofagia y la apoptosis rara vez actúan a través de vías estrictamente independientes. Existe una conexión clara entre ROS y autofagia y se observa una correlación entre cantidades excesivas de ROS que conducen a la apoptosis. [68]La despolarización de la membrana mitocondrial también es característica del inicio de la autofagia. Cuando las mitocondrias se dañan y comienzan a liberar ROS, se inicia la autofagia para deshacerse del orgánulo dañino. Si un fármaco se dirige a las mitocondrias y crea ROS, la autofagia puede eliminar tantas mitocondrias y otros orgánulos dañados que la célula ya no sea viable. La gran cantidad de ROS y daño mitocondrial también puede indicar apoptosis. El equilibrio de la autofagia dentro de la célula y la diafonía entre la autofagia y la apoptosis mediada por ROS es crucial para la supervivencia de una célula. Esta diafonía y conexión entre autofagia y apoptosis podría ser un mecanismo dirigido por terapias contra el cáncer o utilizado en terapias combinadas para cánceres altamente resistentes.

Invasión de células tumorales, angiogénesis y metástasis

Después de la estimulación del factor de crecimiento de las RTK, las ROS pueden desencadenar la activación de las vías de señalización implicadas en la migración e invasión celular, como los miembros de la familia de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK): quinasa regulada extracelular (ERK), quinasa terminal c-jun NH-2 ( JNK) y p38 MAPK. Las ROS también pueden promover la migración al aumentar la fosforilación de la quinasa de adhesión focal (FAK) p130Cas y paxilina. [70]

Tanto in vitro como in vivo, se ha demostrado que las ROS inducen factores de transcripción y modulan las moléculas de señalización implicadas en la angiogénesis (MMP, VEGF) y la metástasis (regulación al alza de AP-1, CXCR4, AKT y regulación a la baja de PTEN). [56]

Inflamación crónica y cáncer

La investigación experimental y epidemiológica de los últimos años ha indicado una estrecha asociación entre ROS, inflamación crónica y cáncer. [56] ROS induce inflamación crónica mediante la inducción de COX-2, citocinas inflamatorias (TNFα, interleucina 1 (IL-1), IL-6), quimiocinas (IL-8, CXCR4) y factores de transcripción proinflamatorios (NF- κB). [56] Estas quimiocinas y receptores de quimiocinas, a su vez, promueven la invasión y metástasis de varios tipos de tumores.

Terapia del cáncer

El esquema del proceso de fabricación y el mecanismo terapéutico de los NP de @LA termosensibles (MSNs @ CaO2-ICG) para CDT / PDT sinérgicos con autoabastecimiento de H2O2 / O2 y agotamiento de GSH.

Se han desarrollado estrategias de elevación y eliminación de ROS, siendo la primera la que se utiliza predominantemente. Las células cancerosas con niveles elevados de ROS dependen en gran medida del sistema de defensa antioxidante. Los fármacos que elevan las ROS aumentan aún más el nivel de estrés de las ROS celulares, ya sea por generación directa de ROS (p. Ej., Motexafina gadolinio, elesclomol) o por agentes que anulan el sistema antioxidante inherente, como el inhibidor de SOD (p. Ej., ATN-224, 2-metoxiestradiol) e inhibidor de GSH (por ejemplo, PEITC, butionina sulfoximina (BSO)). El resultado es un aumento general de ROS endógenos, que cuando están por encima de un umbral de tolerabilidad celular, pueden inducir la muerte celular. [71] Por otro lado, las células normales parecen tener, bajo menor estrés basal y reserva, una mayor capacidad para hacer frente a las agresiones adicionales que generan ROS que las células cancerosas.[72] Por lo tanto, la elevación de ROS en todas las células puede usarse para lograr la destrucción selectiva de las células cancerosas.

La radioterapia también se basa en la toxicidad de ROS para erradicar las células tumorales. La radioterapia utiliza rayos X, rayos γ y radiación de partículas pesadas, como protones y neutrones, para inducir la muerte celular mediada por ROS y la insuficiencia mitótica. [56]

Debido a la doble función de las ROS, se han desarrollado agentes anticancerosos prooxidantes y antioxidantes. Sin embargo, la modulación de la señalización de ROS por sí sola no parece ser un enfoque ideal debido a la adaptación de las células cancerosas al estrés de ROS, las vías redundantes para apoyar el crecimiento del cáncer y la toxicidad de los medicamentos contra el cáncer que generan ROS. Las combinaciones de fármacos que generan ROS con fármacos que pueden romper la adaptación redox podrían ser una mejor estrategia para mejorar la citotoxicidad de las células cancerosas. [56]

James Watson [73] y otros [74] han propuesto que la falta de ROS intracelulares debido a la falta de ejercicio físico puede contribuir a la progresión maligna del cáncer, porque se necesitan picos de ROS para plegar correctamente las proteínas en el retículo endoplasmático y ROS bajos Por tanto, los niveles pueden obstaculizar específicamente la formación de proteínas supresoras de tumores. [74] Dado que el ejercicio físico induce picos temporales de ROS, esto puede explicar por qué el ejercicio físico es beneficioso para el pronóstico del paciente con cáncer. [75] Además, los inductores elevados de ROS como la 2-desoxi-D-glucosa y los inductores de estrés celular basados ​​en carbohidratos inducen la muerte de las células cancerosas de manera más potente porque explotan la alta avidez de las células cancerosas por los azúcares. [76]


Papel positivo de ROS en la memoria

Inicio de la desmetilación del ADN en un sitio CpG . En células somáticas adultas, la metilación del ADN ocurre típicamente en el contexto de dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina -pG o 5mCpG. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden atacar a la guanina en el sitio del dinucleótido, formando 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) y dando como resultado un sitio de dinucleótido 5mCp-8-OHdG. La enzima reparadora de escisión básica OGG1 se dirige a 8-OHdG y se une a la lesión sin extirpación inmediata. OGG1, presente en un sitio de 5mCp-8-OHdG recluta TET1 y TET1 oxida los 5mC adyacentes al 8-OHdG. Esto inicia la desmetilación de 5 mC. [77]
Desmetilación de 5- metilcitosina (5mC) en el ADN de la neurona. Como se revisó en 2018, [78] en las neuronas cerebrales, 5mC se oxida por la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC). En pasos sucesivos, las enzimas TET hidroxilan aún más 5hmC para generar 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). Timina-ADN glicosilasa (TDG) reconoce las bases intermedias 5fC y 5caC y corta el enlace glicosídico dando como resultado un sitio apirimidínico ( sitio AP). En una vía de desaminación oxidativa alternativa, 5hmC puede desaminarse oxidativamente por citidina desaminasa / apolipoproteína B mRNA editadora compleja (AID / APOBEC) inducida por actividad para formar 5-hidroximetiluracilo (5hmU) o 5mC puede convertirse en timina (Thy). 5hmU se puede escindir mediante TDG, uracilo-ADN glicosilasa 1 monofuncional monocatenario selectivo ( SMUG1 ), ADN glicosilasa 1 similar a Nei ( NEIL1 ) o proteína de unión a metil-CpG 4 ( MBD4 ). Los sitios AP y los desajustes T: G se reparan luego mediante enzimas de reparación por escisión de bases (BER) para producir citosina (Cyt).

Dos revisiones [79] [80] resumen la gran cantidad de evidencia, reportada en gran parte entre 1996 y 2011, sobre el papel crítico y esencial de las ROS en la formación de la memoria . Un cuerpo adicional de evidencia indica que tanto la formación como el almacenamiento de la memoria dependen de modificaciones epigenéticas en las neuronas, incluidas las alteraciones en la metilación del ADN neuronal . [81] [82] Los dos cuerpos de información sobre la formación de la memoria parecen estar conectados en 2016 por el trabajo de Zhou et al., [77] quienes demostraron que las ROS tienen un papel central en la desmetilación epigenética del ADN .

En el ADN nuclear de mamíferos, se puede agregar un grupo metilo, mediante una ADN metiltransferasa , al quinto carbono de la citosina para formar 5mC (ver el grupo metilo rojo agregado para formar 5mC cerca de la parte superior de la primera figura). Las ADN metiltransferasas forman más a menudo 5mC dentro de la secuencia de dinucleótidos "citosina-fosfato-guanina" para formar 5mCpG. Esta adición es un tipo importante de alteración epigenética y puede silenciar la expresión génica . La citosina metilada también se puede desmetilar , una alteración epigenética que puede aumentar la expresión de un gen. Una enzima principal involucrada en la desmetilación de 5mCpG es TET1 . Sin embargo, TET1 solo puede actuar sobre 5mCpG si un ROS ha actuado primero sobre la guanina para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina.(8-OHdG), dando como resultado un dinucleótido 5mCp-8-OHdG (ver la primera figura). [77] Sin embargo, TET1 solo puede actuar sobre la parte 5mC del dinucleótido cuando la enzima reparadora de escisión de bases OGG1 se une a la lesión de 8-OHdG sin escisión inmediata. La adherencia de OGG1 al sitio 5mCp-8-OHdG recluta TET1 y TET1 luego oxida el 5mC adyacente a 8-OHdG, como se muestra en la primera figura, iniciando una ruta de desmetilación que se muestra en la segunda figura.

En 2016 Halder et al. [83] utilizando ratones, y en 2017 Duke et al. [84] utilizando ratas, sometió a los roedores a un condicionamiento de miedo contextual , lo que provocó la formación de una memoria a largo plazo especialmente fuerte . A las 24 horas después del acondicionamiento, en el hipocampo de ratas, la expresión de 1.048 genes estaba regulada negativamente (normalmente asociada con promotores de genes hipermetilados ) y la expresión de 564 genes regulada positivamente (a menudo asociada con promotores de genes hipometilados). A las 24 horas después del entrenamiento, el 9.2% de los genes en el genoma del hipocampo de ratalas neuronas se metilaron diferencialmente. Sin embargo, aunque el hipocampo es esencial para aprender nueva información, no almacena información por sí mismo. En los experimentos con ratones de Halder, se observaron 1.206 genes metilados diferencialmente en el hipocampo una hora después del condicionamiento contextual del miedo, pero estos se invirtieron y no se vieron después de cuatro semanas. En contraste con la ausencia de cambios de metilación a largo plazo en el hipocampo, se pudo detectar una metilación diferencial sustancial en las neuronas corticales durante el mantenimiento de la memoria. Había 1.223 genes metilados diferencialmente en la corteza cingulada anterior de ratones cuatro semanas después del condicionamiento contextual del miedo.

Los miles de sitios CpG que se desmetilan durante la formación de la memoria dependen de ROS en un paso inicial. La expresión de proteínas alterada en las neuronas, controlada en parte por la desmetilación dependiente de ROS de los sitios CpG en los promotores de genes dentro del ADN neuronal, es fundamental para la formación de la memoria. [85]

Ver también

  • Efecto antioxidante de polifenoles y fenoles naturales.
  • Yoduro
  • Melanina
  • Mitohormesis
  • Estrés oxidativo
  • Toxicidad por oxígeno
  • Pro-oxidante
  • Especies reactivas de nitrógeno
  • Especies reactivas de azufre
  • Especies reactivas de carbonilo
  • Producción de especies reactivas de oxígeno en microalgas marinas

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Lectura adicional

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Enlaces externos

  • La hipótesis de la novela del premio Nobel James Watson
  • Los antioxidantes no funcionan, pero nadie quiere escucharlo.
  • [1]