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Rofecoxib
Rofecoxib.svg
Rofecoxib-3D.png
Datos clinicos
Pronunciación/ ˌ r ɒ f ɪ k ɒ k s ɪ b /
Nombres comercialesVioxx, Ceoxx, Ceeoxx, otros

Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de
administración		Por boca y yo
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • retirado en todo el mundo
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad93%
Enlace proteico87%
Metabolismohígado
Vida media de eliminación17 horas
Excreciónconducto biliar / riñón
Identificadores
  • 4- (4-metilsulfonilfenil) -3-fenil-5H-furan-2-ona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.230.077 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 17 H 14 O 4 S
Masa molar314,36  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C2OCC (= C2 \ c1ccccc1) \ c3ccc (cc3) S (= O) (= O) C
InChI
  • EnChI = 1S / C17H14O4S / c1-22 (19,20) 14-9-7-12 (8-10-14) 15-11-21-17 (18) 16 (15) 13-5-3-2- 4-6-13 / h2-10H, 11H2,1H3 controlarY
  • Clave: RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El rofecoxib fue un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ( AINE ) selectivo de la COX-2 . Fue comercializado por Merck & Co. para tratar la osteoartritis , la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, las condiciones de dolor agudo , la migraña y la dismenorrea . El rofecoxib fue aprobado en los EE. UU. Por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en mayo de 1999 y se comercializó con las marcas Vioxx, Ceoxx y Ceeoxx. El rofecoxib estaba disponible con receta médica tanto en forma de tableta como en suspensión oral. [1]

El rofecoxib ganó un uso generalizado entre los médicos que tratan a pacientes con artritis y otras afecciones que causan dolor crónico o agudo. En todo el mundo, a más de 80 millones de personas se les recetó rofecoxib en algún momento. [2]

En septiembre de 2004, Merck retiró voluntariamente el rofecoxib del mercado debido a preocupaciones sobre un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular asociado con el uso a largo plazo de dosis altas. Merck retiró el medicamento después de revelar que ocultó información sobre los riesgos del rofecoxib a médicos y pacientes durante más de cinco años, lo que supuestamente resultó en entre 88.000 y 140.000 casos de enfermedades cardíacas graves. [3] El rofecoxib fue uno de los medicamentos más utilizados que se retiró del mercado. En el año anterior al retiro, Merck obtuvo ingresos por ventas de 2.500 millones de dólares estadounidenses de Vioxx. [4]

En 2005, la FDA emitió un memorando en el que concluía que los datos de grandes ensayos clínicos controlados a largo plazo no demuestran claramente que los agentes selectivos de COX-2 (incluido el rofecoxib) tengan un mayor riesgo de episodios cardiovasculares graves que los AINE no selectivos. [5] La FDA reforzó esta posición en 2015, afirmando que los datos disponibles respaldan un efecto de clase dependiente de la dosis y la duración de un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves para los AINE selectivos y no selectivos de la COX-2. [6]

En noviembre de 2017, Tremeau Pharmaceuticals, con sede en Massachusetts, anunció su plan para devolver el rofecoxib (TRM-201) al mercado como tratamiento para la artropatía hemofílica (HA). Tremeau anunció que la FDA había otorgado una designación huérfana para TRM-201 (rofecoxib) para el tratamiento de HA, y que habían recibido comentarios de la FDA sobre su plan de desarrollo. [7] La HA es una enfermedad degenerativa de las articulaciones causada por hemorragia intraarticular recurrente. Es la principal causa de morbilidad en pacientes con hemofilia y actualmente no tiene opciones de tratamiento aprobadas en los Estados Unidos. Los AINE tradicionales se evitan en esta población debido a sus efectos sobre la agregación plaquetaria y el riesgo de úlceras gastrointestinales, [8]y los opioides de alta potencia son el estándar actual de atención en el tratamiento de la HA. [9]

Modo de acción [ editar ]

Ver también: ciclooxigenasa

La ciclooxigenasa (COX) tiene dos isoformas bien estudiadas, llamadas COX-1 y COX-2. COX-1 media la síntesis de prostaglandinas responsables de la protección del revestimiento del estómago, mientras que COX-2 media la síntesis de prostaglandinas responsables del dolor y la inflamación. Al crear AINE "selectivos" que inhiben la COX-2, pero no la COX-1, se ofrece el mismo alivio del dolor que los AINE tradicionales, pero con un riesgo muy reducido de úlceras pépticas fatales o debilitantes. El rofecoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 o "coxib".

Aunque la clase de coxibs incluye varios agentes, existen diversos grados de selectividad de COX-2 entre ellos, siendo celecoxib (Celebrex) el menos selectivo de COX-2 y rofecoxib (Vioxx), valdecoxib (Bextra) y etoricoxib (Arcoxia) , siendo altamente selectivo a la COX-2. [10]

En el momento de su retirada, rofecoxib era el único coxib aprobado en los Estados Unidos con evidencia clínica de su perfil de efectos adversos gastrointestinales superior a los AINE convencionales. Esto se basó en gran medida en el estudio VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), que comparó la eficacia y los perfiles de efectos adversos de rofecoxib y naproxeno . [11]

Farmacocinética [ editar ]

Las dosis terapéuticas recomendadas fueron 12,5, 25 y 50 mg con una biodisponibilidad aproximada del 93%. [12] [13] [14] El rofecoxib cruzó la placenta y la barrera hematoencefálica, [12] [13] [15] y tardó de 1 a 3 horas en alcanzar la concentración plasmática máxima con una vida media eficaz (según niveles estatales) de aproximadamente 17 horas. [12] [14] [16] Los productos metabólicos son derivados cis-dihidro y trans-dihidro del rofecoxib [12] [16] que se excretan principalmente a través de la orina.

Eficacia [ editar ]

El rofecoxib fue aprobado por la FDA para tratar la osteoartritis , la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, las condiciones de dolor agudo , la migraña y la dismenorrea . Cuando se comercializó, obtuvo una amplia aceptación entre los médicos que tratan a pacientes con artritis y otras afecciones que causan dolor crónico o agudo. [17]

Acné premenstrual [ editar ]

Un pequeño estudio a corto plazo controlado con placebo de 2003 en la India de 80 mujeres con acné vulgar acné premenstrual que recibieron rofecoxib o placebo durante 2 ciclos de 10 días sugiere que "el rofecoxib es eficaz en el tratamiento del acné premenstrual. [18]

Estudios de eficacia fabricados [ editar ]

El 11 de marzo de 2009, Scott S. Reuben , exjefe de dolor agudo en Baystate Medical Center, Springfield, Mass., Reveló que los datos de 21 estudios que él había escrito sobre la eficacia del fármaco (junto con otros como celecoxib ) habían fabricado, exagerando los efectos analgésicos de las drogas. No hay evidencia de que Reuben haya colaborado con Merck en la falsificación de sus datos. Reuben también fue un ex portavoz pagado de la compañía farmacéutica Pfizer (que posee los derechos de propiedad intelectual para comercializar celecoxib en los Estados Unidos). Los estudios retractados no se enviaron ni a la FDA ni a las agencias reguladoras de la Unión Europea antes de la aprobación del medicamento. El fabricante de medicamentos Merck no hizo comentarios sobre la divulgación.[19] [20]

Efectos secundarios [ editar ]

Ver también: fármaco antiinflamatorio no esteroideo
Un blister de muestra de VIOXX (rofecoxib).

Además de la incidencia reducida de ulceración gástrica, rofecoxib no muestra ningún efecto sobre el tiempo de hemorragia o la agregación plaquetaria, incluso a dosis supraterapéuticas. [21]  Aparte de estas características, el rofecoxib presenta un perfil de efectos adversos similar al de otros AINE .

Corazón y vasos sanguíneos [ editar ]

Estudio de VIGOR y controversia editorial [ editar ]

El estudio VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), realizado por Bombardier, et al., Comparó los perfiles de eficacia y efectos adversos de una dosis supraterapéutica de rofecoxib (50 mg / día) frente a una dosis común de naproxeno (500 mg / día). BID), había indicado un riesgo 4 veces mayor de infarto agudo de miocardio (ataque cardíaco) en pacientes con rofecoxib en comparación con pacientes con naproxeno (0,4% frente a 0,1%, RR0,25) durante una duración media de 9 meses. El riesgo elevado comenzó durante el segundo mes con rofecoxib. No hubo diferencias significativas en la mortalidad por eventos cardiovasculares entre los dos grupos, ni hubo diferencias significativas en la tasa de infarto de miocardio entre los grupos de tratamiento con rofecoxib y naproxeno en pacientes sin alto riesgo cardiovascular. La diferencia en el riesgo general fue por los pacientes con mayor riesgo de ataque cardíaco, es decir, aquellos que cumplían los criterios para la profilaxis con aspirina en dosis bajas de eventos cardiovasculares secundarios (infarto de miocardio previo, angina, accidente cerebrovascular , ataque isquémico transitorio o derivación de la arteria coronaria ). . [22]

Los científicos de Merck interpretaron el hallazgo como un efecto protector del naproxeno y le dijeron a la FDA que la diferencia en los ataques cardíacos "se debe principalmente a" este efecto protector. [23] [ cita requerida ] El Informe Martin disculpó a la alta gerencia al afirmar que creían que eran víctimas de la supuesta manipulación de los resultados de las pruebas por parte de Pfizer para promover su producto como una alternativa más segura. [24] Algunos comentaristas han señalado que el naproxeno tendría que ser tres veces más eficaz que la aspirina para dar cuenta de toda la diferencia, [25] y algunos científicos externos advirtieron a Merck que esta afirmación no era plausible antes de que se publicara VIGOR. [26]Desde entonces, no ha surgido evidencia de un efecto cardioprotector tan grande del naproxeno, aunque varios estudios han encontrado efectos protectores similares en tamaño a los de la aspirina. [27] [28]

Los resultados del estudio VIGOR se enviaron a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en febrero de 2001. En septiembre de 2001, la FDA envió una carta de advertencia al director ejecutivo de Merck, declarando: "Su campaña promocional descarta el hecho de que en En el estudio VIGOR, se observó que los pacientes que tomaban Vioxx tenían un aumento de cuatro a cinco veces en los infartos de miocardio (IM) en comparación con los pacientes que tomaban el fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) comparador, Naprosyn (naproxeno) ". [29] Esto llevó a la introducción, en abril de 2002, de advertencias en el etiquetado de Vioxx sobre el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares (ataque cardíaco y accidente cerebrovascular).

Meses después de que se publicara la versión preliminar de VIGOR en el New England Journal of Medicine en noviembre de 2000 , los editores de la revista se enteraron de que ciertos datos informados a la FDA no estaban incluidos en el artículo de NEJM . Varios años después, cuando se les mostró un memorando de Merck durante las deposiciones para el primer juicio federal Vioxx, se dieron cuenta de que estos datos habían estado disponibles para los autores meses antes de la publicación. Los editores escribieron un editorial acusando a los autores de retener deliberadamente los datos. [30] Publicaron el editorial a los medios de comunicación el 8 de diciembre de 2005, antes de dar a los autores la oportunidad de responder. NEJMEl editor Gregory Curfman explicó que la liberación rápida se debió a la inminente presentación de su testimonio de deposición, que temía que fuera malinterpretado en los medios. Anteriormente había negado cualquier relación entre el momento del editorial y el juicio. Aunque su testimonio no se usó realmente en el juicio de diciembre, Curfman había testificado mucho antes de la publicación del editorial. [31]

Los editores acusaron que "más de cuatro meses antes de la publicación del artículo, al menos dos de sus autores conocían datos críticos sobre una serie de eventos cardiovasculares adversos que no estaban incluidos en el artículo de VIGOR". Estos datos adicionales incluyeron tres ataques cardíacos adicionales y aumentaron el riesgo relativo de Vioxx de 4,25 veces a 5 veces. Todos los ataques cardíacos adicionales ocurrieron en el grupo de bajo riesgo de ataque cardíaco (el grupo de "aspirina no indicada") y los editores notaron que la omisión dio como resultado la conclusión engañosa de que había una diferencia en el riesgo de infarto de miocardio entre los grupos indicados para aspirina y no indicados para aspirina ". El riesgo relativo de infartos de miocardio entre los pacientes no indicados con aspirina aumentó de 2.25 a 3 (aunque permaneció estadísticamente insignificante). Los editores también observaron un aumento estadísticamente significativo (2 veces) en el riesgo de eventos tromboembólicos graves para este grupo, un resultado que Merck no había informado en elNEJM , aunque había revelado esa información públicamente en marzo de 2000, ocho meses antes de su publicación. [32]

Los autores del estudio, incluidos los autores que no pertenecen a Merck, respondieron afirmando que los tres ataques cardíacos adicionales habían ocurrido después de la fecha límite preespecificada para la recopilación de datos y, por lo tanto, no se incluyeron adecuadamente. (Utilizar la fecha límite preespecificada también significó que no se informó un accidente cerebrovascular adicional en la población de naproxeno). Además, dijeron que los datos adicionales no cambiaron cualitativamente ninguna de las conclusiones del estudio, y se revelaron los resultados de los análisis completos. a la FDA y reflejado en la etiqueta de advertencia Vioxx. Además, señalaron que todos los datos de la tabla "omitidos" estaban impresos en el texto del artículo. Los autores respaldaron el artículo original. [33]

NEJM mantuvo su editorial y señaló que la fecha de corte nunca se mencionó en el artículo, ni los autores informaron que el límite para los eventos adversos cardiovasculares fuera anterior al de los eventos adversos gastrointestinales. Los diferentes límites aumentaron los beneficios informados de Vioxx (reducción de los problemas estomacales) en relación con los riesgos (aumento de los ataques cardíacos). [32]

Algunos científicos han acusado al consejo editorial de NEJM de realizar acusaciones infundadas. [34] [35] Otros han aplaudido el editorial. El renombrado cardiólogo investigador Eric Topol , [36] un destacado crítico de Merck, acusó a Merck de "manipulación de datos" y dijo "Creo que ahora el juicio por mala conducta científica está realmente totalmente respaldado". [37] Phil Fontanarosa, editor ejecutivo del prestigioso Journal of the American Medical Association , dio la bienvenida al editorial y dijo que "este es otro en la larga lista de ejemplos recientes que han generado preocupaciones reales sobre la confianza en los estudios patrocinados por la industria". [38]

El 15 de mayo de 2006, el Wall Street Journal informó que un correo electrónico a altas horas de la noche, escrito por un especialista externo en relaciones públicas y enviado al personal del Journal horas antes de que se publicara la Expresión de preocupación, predijo que "la reprimenda desviaría la atención hacia Merck e induciría los medios de ignorar el New England Journal of Medicine ' s propio papel en la ayuda a las ventas de Vioxx ". [39]

"Los correos electrónicos internos muestran que la expresión de preocupación del New England Journal fue programada para desviar la atención de una declaración en la que el editor ejecutivo Gregory Curfman hizo admisiones potencialmente dañinas sobre el manejo del estudio Vioxx por parte de la revista. En la declaración, parte del litigio Vioxx, el Dr. Curfman reconoció que una edición laxa podría haber ayudado a los autores a hacer afirmaciones engañosas en el artículo ". El Diario declaró que NEJM ' lenguaje 'ambigua' s engañar a la prensa en la creencia de que Merck tenía incorrectamente los datos eliminados con respecto a los tres ataques cardíacos adicionales, en lugar de una tabla en blanco que no contenía ninguna información estadística; "El New England Journal dice que no intentó corregir estos errores". [39]Las investigaciones revelaron que Merck tenía varios años de información que sugería un riesgo elevado de eventos cardíacos, y el vicepresidente Edward Scolnick asumió gran parte de la culpa por la supresión de esta información. [40] [41] [42]

Los revisores de la FDA estaban conscientes del riesgo potencial cardiovascular en 1999 [43] y se argumentó que Merck había manipulado sus pruebas de ECG una semana después de que la junta de revisión externa brindara su consulta para excluir específicamente los factores de alto riesgo de los sujetos del ensayo para evitar encontrar El efecto luego precedió a los cambios en sus ensayos a casi tres meses antes. [44]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

En 2000 y 2001, Merck realizó varios estudios de rofecoxib con el objetivo de determinar si el fármaco retardaba la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Merck ha puesto un gran énfasis en estos estudios basándose en que son relativamente grandes (casi 3000 pacientes) y compararon rofecoxib con un placebo en lugar de con otro analgésico. Estos estudios encontraron una tasa de muerte elevada entre los pacientes con rofecoxib, aunque las muertes no fueron generalmente relacionadas con el corazón. Sin embargo, no encontraron ningún riesgo cardiovascular elevado debido al rofecoxib. [45] Antes de 2004, Merck citó estos estudios como pruebas, contrariamente a VIGOR, de la seguridad del rofecoxib.

APROBAR estudio [ editar ]

En 2001, Merck inició el estudio APPROVe (Prevención de pólipos adenomatosos sobre Vioxx), un ensayo de tres años con el objetivo principal de evaluar la eficacia de rofecoxib para la profilaxis de pólipos colorrectales . Celecoxib ya había sido aprobado para esta indicación y se esperaba agregarlo también a las indicaciones de rofecoxib. Un objetivo adicional del estudio fue evaluar más a fondo la seguridad cardiovascular de rofecoxib. [ cita requerida ]

El estudio APPROVe finalizó antes de tiempo cuando los datos preliminares del estudio mostraron un mayor riesgo relativo de eventos cardiovasculares trombóticos adversos (incluidos ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ), comenzando después de 18 meses de tratamiento con rofecoxib. En los pacientes que tomaban rofecoxib, frente a placebo , el riesgo relativo de estos acontecimientos fue 1,92 (rofecoxib 1,50 acontecimientos frente a placebo 0,78 acontecimientos por 100 pacientes-año). Los resultados de los primeros 18 meses del estudio APPROVe no mostraron un aumento del riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos. Además, las tasas de mortalidad general y cardiovascular fueron similares entre las poblaciones de rofecoxib y placebo. [46]

En resumen, el estudio APPROVe sugirió que el uso prolongado de rofecoxib resultó en casi el doble de riesgo de sufrir un ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en comparación con los pacientes que recibieron un placebo.

Otros estudios [ editar ]

Los ensayos clínicos de fase III previos a la aprobación , como el estudio APPROVe, no mostraron un aumento del riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos durante los primeros dieciocho meses de uso de rofecoxib (Merck, 2004). Otros han señalado que el "estudio 090", un ensayo previo a la aprobación, mostró un aumento de 3 veces en los eventos cardiovasculares en comparación con el placebo, un aumento de 7 veces en comparación con la nabumetona (otro [AINE]) y un aumento de 8 veces. en ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares combinados en comparación con ambos grupos de control. [47] [48]Aunque este fue un estudio relativamente pequeño y solo el último resultado fue estadísticamente significativo, los críticos han acusado que este hallazgo temprano debería haber llevado a Merck a realizar rápidamente estudios más amplios sobre la seguridad cardiovascular del rofecoxib. Merck señala que ya había comenzado con VIGOR cuando se completó el Estudio 090. Aunque VIGOR se diseñó principalmente para demostrar nuevos usos del rofecoxib, también recopiló datos sobre resultados cardiovasculares adversos.

Varios estudios observacionales de gran tamaño también han encontrado un riesgo elevado de ataque cardíaco debido al rofecoxib. Por ejemplo, un estudio retrospectivo reciente de 113,000 canadienses ancianos sugirió un aumento en el riesgo relativo de ataque cardíaco limítrofe estadísticamente significativo de 1.24 por el uso de Vioxx, con un riesgo relativo de 1.73 para el uso de Vioxx en dosis más altas. (Levesque, 2005). Otro estudio, que utilizó datos de Kaiser Permanente , encontró un riesgo relativo de 1,47 para el uso de Vioxx en dosis bajas y de 3,58 para el uso de Vioxx en dosis altas en comparación con el uso actual de celecoxib, aunque el número más pequeño no fue estadísticamente significativo y un riesgo relativo en comparación con otras poblaciones. no fue estadísticamente significativo. (Graham, 2005).

Además, un metaestudio más reciente de 114 ensayos aleatorios con un total de más de 116,000 participantes, publicado en JAMA, mostró que Vioxx aumentó de manera única el riesgo de enfermedad renal (riñón) y arritmia cardíaca. [49]

Otros inhibidores de COX-2 [ editar ]

En 2005, la FDA emitió un memorando en el que concluía que, junto con otros AINE selectivos COX-2 aprobados disponibles en ese momento (es decir, celecoxib y valdecoxib), el rofecoxib se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves en comparación con el placebo. También señalaron que los datos disponibles no permitían un orden de clasificación de estos fármacos con respecto al riesgo CV. [50]

Solo Celebrex (el nombre genérico es celecoxib) todavía está disponible para su compra en los Estados Unidos.

Las autoridades reguladoras de todo el mundo ahora exigen advertencias sobre el riesgo cardiovascular de los inhibidores de la COX-2 que aún se encuentran en el mercado. Por ejemplo, en 2005, los reguladores de la UE exigieron los siguientes cambios en la información del producto y / o el empaque de todos los inhibidores de la COX-2: [51]

  • Contraindicaciones que indican que los inhibidores de la COX-2 no deben usarse en pacientes con cardiopatía isquémica establecida y / o enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular), y también en pacientes con enfermedad arterial periférica.
  • Advertencias reforzadas a los profesionales de la salud para que tengan cuidado al prescribir inhibidores de la COX-2 a pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardíaca, como hipertensión, hiperlipidemia (niveles altos de colesterol), diabetes y tabaquismo.
  • Dada la asociación entre el riesgo cardiovascular y la exposición a los inhibidores de la COX-2, se recomienda a los médicos que utilicen la dosis efectiva más baja durante la menor duración posible del tratamiento.

Otros AINE [ editar ]

Desde la retirada de Vioxx, ha salido a la luz que puede haber efectos cardiovasculares negativos no solo con otros inhibidores de la COX-2, sino incluso con la mayoría de otros AINE. Es solo con el desarrollo reciente de medicamentos como Vioxx que las compañías farmacéuticas han llevado a cabo el tipo de ensayos bien ejecutados que podrían establecer tales efectos y este tipo de ensayos nunca se han llevado a cabo en AINE más antiguos "confiables" como ibuprofeno , diclofenaco y otros. Las posibles excepciones pueden ser la aspirina y el naproxeno debido a sus propiedades antiagregantes plaquetarias.

Los análisis realizados en 2011 y 2013 por McGettigan y los colaboradores de Coxib y NSAID Trialists (CNT) tradicionales, respectivamente, demostraron que el riesgo de eventos CV graves era un efecto dependiente de la dosis de los AINE selectivos y no selectivos de COX-2, con la posible excepción del naproxeno, y altas dosis terapéuticas de AINE no selectivos (p. ej. ibuprofeno 2400 mg / día, diclofenaco 150 mg / día) conllevaban un riesgo CV similar en comparación con un grupo combinado de dosis terapéuticas y supraterapéuticas de AINE selectivos de COX-2 (como rofecoxib). [52] [53]

En 2014, Patrono y Baigent, resumiendo todos los datos actualmente disponibles en un artículo de revisión en Circulation, concluyeron que, con la excepción de la toxicidad GI, ni la eficacia ni las principales complicaciones cardiorrenales de los AINE selectivos de la COX-2 parecen estar influenciadas por su efecto. nivel de selectividad COX-2. Llegaron a la conclusión de que el riesgo CV asociado con los AINE dependía de la dosis y la duración. [54]

Esta conclusión se vio reforzada por los resultados de 2016 del ensayo celecoxib PRECISION, que no mostró diferencias en las tasas de eventos CV entre el AINE selectivo COX-2 celecoxib y los AINE no selectivos ibuprofeno y naproxeno. [55]

Retiro [ editar ]

Debido a los hallazgos de su propio estudio APPROVE, Merck anunció públicamente su retiro voluntario del medicamento del mercado mundial el 30 de septiembre de 2004. [56] [57]

Además de sus propios estudios, el 23 de septiembre de 2004, aparentemente Merck recibió información sobre una nueva investigación de la FDA que respaldaba hallazgos previos de un mayor riesgo de ataque cardíaco entre los usuarios de rofecoxib (Grassley, 2004). Un analista de la FDA estimó que, según su modelo matemático, Vioxx pudo haber causado entre 88,000 y 139,000 ataques cardíacos, de los cuales entre el 30 y el 40 por ciento probablemente fueron fatales, en los cinco años que el medicamento estuvo en el mercado. Sin embargo, los altos funcionarios de la FDA se apresuraron a señalar que esta estimación se basó únicamente en un modelo matemático y debe interpretarse con precaución. [58]

El 5 de noviembre de 2004, la revista médica The Lancet publicó un metaanálisis de los estudios disponibles sobre la seguridad del rofecoxib [59] (Jüni et al. , 2004). Los autores concluyeron que, debido al riesgo cardiovascular conocido , el rofecoxib debería haberse retirado varios años antes. The Lancet publicó un editorial en el que condenaba tanto a Merck como a la FDA por la disponibilidad continua de rofecoxib desde 2000 hasta el retiro del mercado. [60] [61] Merck respondió emitiendo una refutación de Jüni et al. metaanálisis que señaló que Jüni omitió varios estudios que no mostraron un aumento del riesgo cardiovascular. [62]

"Informe Martin" patrocinado por Merck, 2006 [ editar ]

En 2005, Merck gastó 21 millones de dólares [63] para retener a John S. Martin Jr. , ex juez de distrito de los Estados Unidos para el distrito sur de Nueva York, y colegas de Debevoise & Plimpton LLP, para investigar los resultados del estudio Vioxx y las comunicaciones realizadas por Merck. El informe, que Merck llamó "Informe Martin", se publicó en febrero de 2006. El informe encontró que la alta dirección de Merck actuó de buena fe y que la confusión sobre la seguridad clínica de Vioxx se debió al comportamiento exagerado del equipo de ventas. El informe que se presentó proporcionó un cronograma de los eventos que rodearon a Vioxx y declaró que Merck tenía la intención de operar honestamente durante todo el proceso. Cualquier error que se cometió con respecto al mal manejo de los resultados de los ensayos clínicos y la retención de información se describió como resultado de la supervisión, no de un comportamiento malicioso. El informe concluyó que el equipo de marketing de Merck exageró la seguridad de Vioxx y reemplazó la información veraz con tácticas de ventas.[ cita requerida] Merck quedó satisfecho con los resultados del informe que había encargado y prometió considerar las recomendaciones. [64] El informe fue criticado en la prensa como interesado. Merck insistió en que el informe era independiente y Merck "no tuvo ningún efecto en los hallazgos y las conclusiones". Merck esperaba que el informe mejorara la percepción pública de Merck. [63]

Posición de la FDA [ editar ]

En 2005, los paneles asesores tanto en los EE. UU. Como en Canadá alentaron el regreso del rofecoxib al mercado, indicando que los beneficios del rofecoxib superaban los riesgos para algunos pacientes. El panel asesor de la FDA votó 17-15 para permitir que el medicamento regrese al mercado a pesar de que se encontró que aumenta el riesgo cardíaco. La votación en Canadá fue 12-1, y el panel canadiense señaló que los riesgos cardiovasculares del rofecoxib no parecían ser peores que los del ibuprofeno, aunque el panel declaró que se necesitaban más estudios para que todos los AINE comprendan completamente sus perfiles de riesgo. A pesar de estas recomendaciones, Merck no ha devuelto el rofecoxib al mercado. [65] [66]

Tras el Comité Asesor de la FDA de 2005, la FDA emitió un memorando en el que concluía que los datos de grandes ensayos clínicos controlados a largo plazo no demuestran claramente que los agentes selectivos de COX-2 (incluido el rofecoxib) tengan un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves que los AINE no selectivos. . [67]

En 2015, la FDA reforzó esta conclusión, afirmando que los datos disponibles apoyan un efecto de clase dependiente de la dosis y la duración de un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves para los AINE selectivos y no selectivos de la COX-2. [6]

Litigio [ editar ]

En marzo de 2006, había más de 10,000 casos y 190 demandas colectivas presentadas contra Merck [68] por eventos cardiovasculares adversos asociados con rofecoxib y la idoneidad de las advertencias de Merck. El primer juicio por homicidio culposo , Rogers v. Merck , se programó en Alabama en la primavera de 2005, pero se pospuso después de que Merck argumentó que el demandante había falsificado pruebas del uso de rofecoxib. [69]

El 19 de agosto de 2005, un jurado en Texas votó 10-2 para responsabilizar a Merck por la muerte de Robert Ernst, un hombre de 59 años que supuestamente murió de un ataque cardíaco inducido por rofecoxib. Merck argumentó que la muerte se debió a una arritmia cardíaca , que no se había demostrado que estuviera asociada con el uso de rofecoxib. El jurado otorgó a Carol Ernst, viuda de Robert Ernst, $ 253.4 millones en daños. Esta indemnización se limitó a no más de 26,1 millones de dólares debido a los límites de daños punitivos establecidos por la ley de Texas. [70] Merck apeló y el veredicto fue revocado en 2008. [71] El 3 de noviembre de 2005, Merck ganó el segundo caso Humeston v. Merck , un caso de lesiones personales, en Atlantic City., New Jersey. El demandante sufrió un leve infarto de miocardio y afirmó que el responsable era rofecoxib, después de haberlo tomado durante dos meses. Merck argumentó que no había evidencia de que rofecoxib fuera la causa de la lesión de Humeston y que no hay evidencia científica que vincule al rofecoxib con eventos cardíacos con períodos de uso breves. El jurado dictaminó que Merck había advertido adecuadamente a los médicos y pacientes sobre el riesgo de la droga. [72]

El primer juicio federal sobre rofecoxib, Plunkett v. Merck , comenzó el 29 de noviembre de 2005 en Houston . El juicio terminó el 12 de diciembre de 2005 cuando el juez Eldon E. Fallon del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos declaró nulo el juicio debido a un jurado indeciso con una mayoría de ocho a uno, a favor de la defensa. Tras un nuevo juicio en febrero de 2006 en Nueva Orleans , donde se basa el litigio multidistrital Vioxx (MDL), un jurado declaró que Merck no era responsable, a pesar de que los demandantes hicieron que el editor de NEJM testificara sobre sus objeciones al estudio VIGOR. [73]

El 30 de enero de 2006, un tribunal estatal de Nueva Jersey desestimó un caso presentado por Edgar Lee Boyd, quien culpó a Vioxx por el sangrado gastrointestinal que experimentó después de tomar el medicamento. El juez dijo que Boyd no pudo probar que la droga le causaba dolor de estómago y hemorragia interna.

En enero de 2006, Garza v. Merck comenzó el juicio en Rio Grande City, Texas. El demandante, un fumador de 71 años con enfermedad cardíaca, tuvo un ataque cardíaco fatal tres semanas después de terminar una muestra de rofecoxib de una semana. El 21 de abril de 2006, el jurado otorgó al demandante $ 7 millones en compensación y $ 25 millones en concepto de castigo. El tribunal de apelaciones del estado de Texas en San Antonio luego dictaminó que el ataque cardíaco fatal de Garza probablemente se debió a condiciones de salud preexistentes no relacionadas con su toma de Vioxx, revirtiendo así la adjudicación del jurado de $ 32 millones. [74]

El 5 de abril de 2006, un jurado responsabilizó a Merck por el ataque cardíaco de John McDarby, de 77 años, y otorgó a McDarby $ 4.5 millones en daños compensatorios debido a que Merck no advirtió adecuadamente sobre los riesgos de seguridad de Vioxx. Después de una audiencia el 11 de abril de 2006, el jurado también otorgó al Sr. McDarby $ 9 millones adicionales en daños punitivos. El mismo jurado determinó que Merck no era responsable del ataque cardíaco de Thomas Cona, de 60 años, un segundo demandante en el juicio, pero era responsable de fraude en la venta del medicamento a Cona.

En marzo de 2010, una demanda colectiva australiana contra Merck dictaminó que Vioxx duplicaba el riesgo de ataques cardíacos y que Merck había violado la Ley de Prácticas Comerciales al vender un medicamento que no era apto para la venta. [75]

En noviembre de 2007, Merck anunció que acordó un acuerdo de agravio masivo de $ 4.850 millones entre Merck y los abogados de 27.000 demandas individuales con una estrategia de prueba en todos los casos en lugar de una demanda colectiva si "el 85 por ciento de los demandantes se inscriben". . [76] [77] Después del acuerdo, los abogados del caso disputaron los $ 315 millones otorgados en honorarios legales. [78] [79] Finalmente, el juez determinó cómo se adjudicarían los honorarios a los abogados del demandante. [80] El juez Eldon E. Fallon del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Este de Louisiana ordenó además a los abogados demandantes que limitaran sus honorarios al 32% del monto del acuerdo.[81]

La disputa anterior sobre los honorarios de los abogados ha llevado a académicos y observadores a considerar la reforma de responsabilidad civil en todo el país. Los artículos sobre el tema incluyen El litigio Vioxx: una mirada crítica a las tácticas de juicio, el sistema de agravios y el papel de los abogados en los litigios de agravios masivos [82] y 10 años de reforma agraria en Texas traen menos demandas, menores pagos. [83]

En noviembre de 2011, Merck anunció un acuerdo civil con la Oficina del Fiscal de EE. UU. Para el Distrito de Massachusetts , e individualmente con 43 estados de EE. UU. Y el Distrito de Columbia, para resolver reclamos civiles relacionados con Vioxx. [84] Según los términos del acuerdo, Merck acordó pagar dos tercios de un cargo de reserva de $ 950 millones previamente registrado a cambio de la exención de responsabilidad civil. El litigio con siete estados adicionales sigue pendiente. En un proceso penal separado, Merck se declaró culpable de un cargo de delito menor federal relacionado con la comercialización de la droga a través de las fronteras estatales, incurriendo en una multa de $ 321,6 millones. [85]

Posible regreso al mercado [ editar ]

En noviembre de 2017, Tremeau Pharmaceuticals , con sede en Massachusetts, anunció su plan para devolver el rofecoxib (TRM-201) al mercado como tratamiento para la artropatía hemofílica (HA). Tremeau anunció que la FDA había otorgado una designación huérfana para TRM-201 (rofecoxib) para el tratamiento de HA, y que habían recibido comentarios de la FDA sobre su plan de desarrollo. [7] La HA es una enfermedad degenerativa de las articulaciones causada por hemorragia intraarticular recurrente. Es la principal causa de morbilidad en pacientes con hemofilia y actualmente no tiene opciones de tratamiento aprobadas en los Estados Unidos. Los AINE tradicionales se evitan en esta población debido a sus efectos sobre la agregación plaquetaria y el riesgo de úlceras gastrointestinales, [8]y los opioides de alta potencia son el estándar actual de atención en el tratamiento de la HA. [9]

En marzo de 2019, Tremeau anunció que había contratado como director de desarrollo a un ex empleado de Merck que había sido líder del equipo de desarrollo de productos y también era responsable de la supervisión ejecutiva de numerosos ensayos clínicos para el inhibidor de COX-2 VIOXX (rofecoxib). Tremeau también anunció un próximo ensayo clínico para rofecoxib y estaba buscando investigadores. [86] [87]

Ver también [ editar ]

  • Inhibidor selectivo de COX-2
  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la ciclooxigenasa 2
  • David Graham (epidemiólogo)

Notas al pie [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Cobertura completa de Court TV de los juicios civiles de Vioxx
  • Sitio web de Merck sobre litigios Vioxx
  • Aviso de salud pública de la FDA sobre Vioxx
  • David Michaels. La duda es su producto Scientific American , junio de 2004, p. 96-101
  • JURISTA , Mucho dolor, mucha ganancia: Reflexiones escépticas sobre el litigio Vioxx
  • Ted Frank , American Enterprise Institute , The Vioxx Litigation , Part I and Part II , diciembre de 2005
  • briandeer.com - Vioxx: la conexión del Reino Unido
  • Campaña de compensación para las víctimas de Vioxx fuera de EE. UU.
  • Ron Unz , The Unz Review: una selección de medios alternativos, melamina china y American Vioxx: una comparación