En biología, las proteínas de andamio son reguladores cruciales de muchas vías de señalización clave . Aunque los andamios no están estrictamente definidos en función, se sabe que interactúan y / o se unen con múltiples miembros de una vía de señalización, uniéndolos en complejos . En tales vías, regulan la transducción de señales y ayudan a localizar los componentes de la vía (organizados en complejos) en áreas específicas de la célula como la membrana plasmática , el citoplasma , el núcleo , el aparato de Golgi , los endosomas y las mitocondrias .
Historia
La primera proteína de andamio de señalización descubierta fue la proteína Ste5 de la levadura Saccharomyces cerevisiae . Se demostró que tres dominios distintos de Ste5 se asocian con las proteínas quinasas Ste11 , Ste7 y Fus3 para formar un complejo multicinasa. [2]
Función
Las proteínas de andamio actúan de al menos cuatro formas: uniendo componentes de señalización, localizando estos componentes en áreas específicas de la célula, regulando la transducción de señales coordinando señales de retroalimentación positiva y negativa y aislando las proteínas de señalización correctas de las proteínas competidoras. [1]
Componentes de señalización de anclaje
Esta función en particular se considera la función más básica de un andamio. Los andamios ensamblan componentes de señalización de una cascada en complejos. Este ensamblaje puede mejorar la especificidad de la señalización al evitar interacciones innecesarias entre las proteínas de señalización y mejorar la eficiencia de la señalización aumentando la proximidad y la concentración efectiva de los componentes en el complejo de andamio. Un ejemplo común de cómo los armazones mejoran la especificidad es un armazón que une una proteína quinasa y su sustrato, asegurando así la fosforilación de la quinasa específica. Además, algunas proteínas de señalización requieren múltiples interacciones para la activación y el anclaje del andamio puede convertir estas interacciones en una interacción que da como resultado múltiples modificaciones. [3] [4] Los andamios también pueden ser catalíticos ya que la interacción con las proteínas de señalización puede resultar en cambios alostéricos de estos componentes de señalización. [5] Dichos cambios pueden mejorar o inhibir la activación de estas proteínas de señalización. Un ejemplo es el andamio Ste5 en la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK ). Se ha propuesto que Ste5 dirija la señalización de apareamiento a través de Fus3 MAPK desbloqueando catalíticamente esta quinasa particular para la activación por su MAPKK Ste7. [6]
Localización de componentes de señalización en la célula.
Los andamios localizan la reacción de señalización en un área específica de la célula, un proceso que podría ser importante para la producción local de intermediarios de señalización. Un ejemplo particular de este proceso es el andamio, las proteínas de anclaje de la A-quinasa (AKAP), que se dirigen a la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico ( PKA ) a varios sitios de la célula. [7] Esta localización es capaz de regular localmente la PKA y da como resultado la fosforilación local por la PKA de sus sustratos.
Coordinar la retroalimentación positiva y negativa
Muchas hipótesis sobre cómo los andamios coordinan la retroalimentación positiva y negativa provienen de andamios diseñados y modelos matemáticos. En las cascadas de señalización de tres quinasas, los andamios se unen a las tres quinasas, mejorando la especificidad de la quinasa y restringiendo la amplificación de la señal limitando la fosforilación de la quinasa a solo una diana corriente abajo. [3] [8] [9] Estas habilidades pueden estar relacionadas con la estabilidad de la interacción entre el andamio y las quinasas, la actividad de la fosfatasa basal en la célula, la ubicación del andamio y los niveles de expresión de los componentes de señalización. [3] [8]
Aislar las proteínas de señalización correctas de la inactivación
Las rutas de señalización a menudo son inactivadas por enzimas que invierten el estado de activación y / o inducen la degradación de los componentes de señalización. Se han propuesto armazones para proteger las moléculas de señalización activadas de la inactivación y / o degradación. El modelado matemático ha demostrado que las quinasas en una cascada sin andamios tienen una mayor probabilidad de ser desfosforiladas por las fosfatasas antes de que sean capaces de fosforilar los objetivos aguas abajo. [8] Además, se ha demostrado que los andamios aíslan las quinasas de los inhibidores competitivos de sustrato y ATP. [10]
Resumen de proteínas de andamio
Proteínas de andamio | Ruta | Funciones potenciales | Descripción |
---|---|---|---|
KSR | MAPK | Montaje y localización de la vía RAS-ERK | Una de las vías de señalización mejor estudiadas en biología es la vía RAS-ERK en la que la proteína G RAS activa la MAPKKK RAF , que activa la MAPKK MEK1 (MAPK / ERK quinasa 1), que luego activa la MAPK ERK . Se han identificado varias proteínas de andamio implicadas en esta vía y en otras vías MAPK similares. Una de estas proteínas de andamio es KSR, que es el equivalente más probable de la bien estudiada proteína de andamio MAPK de levadura Ste5. [11] Es un regulador positivo de la vía y se une a muchas proteínas en la vía, incluidas las tres quinasas en la cascada. [6] Se ha demostrado que la KSR se localiza en la membrana plasmática durante la activación celular, por lo que desempeña un papel en el ensamblaje de los componentes de la vía ERK y en la localización de la ERK activada en la membrana plasmática. [12] |
MEKK1 | MAPK | Montaje y localización del signalosoma del receptor de muerte | Otras proteínas de andamio incluyen el linfoma 10 de células B ( BCL-10 ) y la quinasa MEK 1 ( MEKK1 ), que tienen funciones en la vía de la quinasa N-terminal JUN ( JNK ). |
BCL-10 | MAPK | Ensamblaje y especificidad de JNK | |
AKAP | Vías PKA | Coordinación de la fosforilación por PKA en objetivos posteriores | Esta familia de proteínas solo está relacionada estructuralmente en su capacidad para unirse a la subunidad reguladora de PKA, pero de lo contrario puede unirse a un conjunto muy diverso de enzimas y sustratos. |
AHNAK-1 | Señalización de calcio | Montaje y localización de canales de calcio. | La señalización de calcio es esencial para el correcto funcionamiento de las células inmunes. Estudios recientes han demostrado que la proteína de andamio, AHNAK1, es importante para la señalización eficaz del calcio y la activación de NFAT en las células T a través de su capacidad para localizar correctamente los canales de calcio en la membrana plasmática [14]. En células no inmunes, también se ha demostrado que AHNAK1 se une a los canales de calcio con fosfolipasa Cγ ( PLC-γ ) y PKC . [1] Las proteínas de unión al calcio a menudo apagan gran parte del calcio entrante, por lo que la unión de estos efectores de calcio puede ser especialmente importante cuando las señales son inducidas por un influjo débil de calcio. |
HOMERO | Señalización de calcio | Inhibición de la activación de NFAT | Otro ejemplo de una proteína de andamio que modula la señalización del calcio son las proteínas de la familia HOMER. Se ha demostrado que las proteínas HOMER compiten con la calcineurina para unirse al extremo N de NFAT en las células T activadas. [13] A través de esta competencia, las proteínas HOMER pueden reducir la activación de NFAT, lo que también reduce la producción de la citocina IL-2 . [13] En contraste, también se ha demostrado que las proteínas HOMER regulan positivamente la señalización del calcio en las neuronas al vincular el receptor de glutamato con los receptores de trifosfato en el retículo endoplásmico. [14] |
Pellino | Señalización inmune innata | Montaje del signalosoma TLR | Existe evidencia de que las proteínas Pellino funcionan como proteínas de andamiaje en la importante vía de señalización inmune innata, la vía del receptor tipo Toll ( TLR ). Gran parte de la función de Pellino es especulación; sin embargo, las proteínas Pellino pueden asociarse con IRAK1, TRAF6 y TAK1 después de la activación de IL-1R, lo que indica que pueden ensamblar y localizar componentes de la vía TLR cerca de su receptor. [15] [16] |
NLRP | Señalización inmune innata | Montaje del inflamasoma | La familia NLR es una familia grande y muy conservada de receptores implicados en la inmunidad innata. La familia de receptores NLRP (familia NLR, que contiene el dominio pirina) funciona como andamios al ensamblar el inflamasoma, un complejo que conduce a la secreción de citocinas proinflamatorias como IL-18 e IL-1β. [17] |
DLG1 | Señalización del receptor de células T | Ensamblaje y localización de moléculas de señalización de TCR, activación de p38 | DLG1 está altamente conservado en las células inmunes y es importante para la activación de las células T en la periferia. Se recluta para la sinapsis inmunológica y une la cadena ζ del receptor de células T ( TCR ) a CBL, WASP, p38, LCK, VAV1 y ZAP70. [18] [19] [20] [21] Estos datos sugieren que DLG1 juega un papel en la vinculación de la maquinaria de señalización del TCR con los reguladores del citoesqueleto y también sugiere un papel en la activación alternativa de la vía p38. Sin embargo, no está claro si DLG1 regula positiva o negativamente la activación de las células T. |
Espinofilina | Señalización de células dendríticas | Ensamblaje de proteínas de sinapsis inmunológica de DC | La espinofilina participa en la función de las células dendríticas específicamente en la formación de sinapsis inmunológicas. La espinofilina se recluta en la sinapsis después del contacto de las células dendríticas con una célula T. Este reclutamiento parece ser importante porque sin espinofilina, las células dendríticas no pueden activar las células T in vitro o in vivo . [22] Aún se desconoce cómo la espinofilina facilita la presentación de antígenos en este caso, aunque es posible que la espinofilina regule la duración del contacto celular en la sinapsis o regule el reciclaje de moléculas coestimuladoras en la célula como moléculas MHC. [1] |
Proteína reguladora de la gripe vegetal [23] | Coordinación de la retroalimentación negativa durante la biosíntesis de protoclorofilida . | Montaje y localización de la vía que convierte la síntesis de protoclorofilido altamente tóxico , un precursor de la clorofila . | La síntesis de protoclorofilida debe estar estrictamente regulada ya que su conversión en clorofila requiere luz. La proteína reguladora de la gripe se encuentra en la membrana tilacoide y solo contiene varios sitios de interacción proteína-proteína sin actividad catalítica. Los mutantes que carecen de esta proteína sobreacumulan el protoclorofilido en la oscuridad. Se desconocen los socios de interacción. La proteína experimentó una simplificación durante la evolución. |
Proteína de huntingtina
La proteína huntingtina co-localiza con la proteína reparadora de ATM en los sitios de daño del ADN . [24] La huntingtina es una proteína de andamiaje en el complejo de respuesta al daño del ADN oxidativo ATM. [24] Los pacientes con enfermedad de Huntington con proteína huntingtina aberrante son deficientes en la reparación del daño oxidativo del ADN . El daño oxidativo del ADN parece ser la base de la patogénesis de la enfermedad de Huntington . [25] Es probable que la enfermedad de Huntington sea causada por la disfunción de la proteína de andamio de huntingtina mutante en la reparación del ADN que conduce a un mayor daño oxidativo del ADN en las células metabólicamente activas. [24]
Otro uso del término proteína de andamio
En algunos otros casos de biología (no necesariamente sobre la señalización celular), el término "proteína de andamio" se usa en un sentido más amplio, donde una proteína mantiene varias cosas juntas para cualquier propósito.
- En plegamiento de cromosomas
- El andamio cromosómico tiene un papel importante para mantener la cromatina en un cromosoma compacto . El andamio cromosómico está formado por proteínas que incluyen la condensina , la topoisomerasa IIα y el miembro 4 de la familia de las quinesinas (KIF4) [26]. Las proteínas constituyentes del andamio cromosómico también se denominan proteínas de andamio.
- En reacción enzimática
- Grandes enzimas multifuncionales que realizan una serie o cadena de reacciones en una vía común, a veces llamadas proteínas de andamio. [27] como la piruvato deshidrogenasa.
- En la formación de la forma de la molécula
- Enzima o proteína estructural que mantiene unidas varias moléculas para mantenerlas en una disposición espacial adecuada, como las proteínas de andamio de clúster de azufre de hierro. [28] [29]
- Andamio estructural
- En el citoesqueleto y la ECM , las moléculas proporcionan un andamio mecánico. Como el colágeno tipo 4 [30]
Referencias
- ^ a b c d Shaw, Andrey S .; Filbert, Erin L. (enero de 2009). "Proteínas de andamio y señalización de células inmunes". Nature Reviews Immunology . 9 (1): 47–56. doi : 10.1038 / nri2473 . PMID 19104498 . S2CID 13443447 .
- ^ Choi, Kang-Yell; Satterberg, Brett; Lyons, David M .; Elion, Elaine A. (agosto de 1994). "Ste5 ata múltiples proteína quinasas en la cascada de MAP quinasa necesaria para el apareamiento en S. cerevisiae ". Celular . 78 (3): 499–512. doi : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90427-8 . PMID 8062390 . S2CID 20541545 .
- ^ a b c Levchenko, Andre; Bruck, Jehoshua; Sternberg, Paul W. (23 de mayo de 2000). "Las proteínas de andamio pueden afectar de forma bifásica los niveles de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos y reducir sus propiedades de umbral" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 97 (11): 5818–5823. Código Bibliográfico : 2000PNAS ... 97.5818L . doi : 10.1073 / pnas.97.11.5818 . PMC 18517 . PMID 10823939 .
- ^ Ferrell, James E. (3 de octubre de 2000). "¿Qué hacen realmente las proteínas de andamio?". Señalización científica . 2000 (52): pe1. doi : 10.1126 / stke.522000pe1 . S2CID 219192522 .
- ^ Burack, W. Richard; Shaw, Andrey S (abril de 2000). "Transducción de señales: colgado de un andamio". Opinión actual en biología celular . 12 (2): 211–216. doi : 10.1016 / S0955-0674 (99) 00078-2 . PMID 10712921 .
- ^ a b Bien, Matthew; Tang, Grace; Singleton, Julie; Reményi, Atila; Lim, Wendell A. (marzo de 2009). "El andamio Ste5 dirige la señalización de acoplamiento mediante el desbloqueo catalítico de la quinasa Fus3 MAP para la activación" . Celular . 136 (6): 1085–1097. doi : 10.1016 / j.cell.2009.01.049 . PMC 2777755 . PMID 19303851 .
- ^ Wong, Wei; Scott, John D. (diciembre de 2004). "Complejos de señalización AKAP: puntos focales en el espacio y el tiempo". Nature Reviews Biología celular molecular . 5 (12): 959–970. doi : 10.1038 / nrm1527 . PMID 15573134 . S2CID 15268680 .
- ^ a b c Locasale, Jason W .; Shaw, Andrey S .; Chakraborty, Arup K. (14 de agosto de 2007). "Las proteínas de andamio confieren diversas propiedades reguladoras a las cascadas de proteína quinasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 104 (33): 13307-13312. Código Bibliográfico : 2007PNAS..10413307L . doi : 10.1073 / pnas.0706311104 . PMID 17686969 . S2CID 8907943 .
- ^ Uhlik, Mark T; Abell, Amy N; Cuevas, Bruce D; Nakamura, Kazuhiro; Johnson, Gary L (1 de diciembre de 2004). "Esquemas eléctricos de regulación MAPK por MEKK1, 2 y 3". Bioquímica y Biología Celular . 82 (6): 658–663. doi : 10.1139 / o04-114 . PMID 15674433 .
- ^ Greenwald, Eric C .; Redden, John M .; Dodge-Kafka, Kimberly L .; Saucerman, Jeffrey J. (24 de enero de 2014). "El cambio de estado de andamio amplifica, acelera y aísla la señalización de la proteína quinasa C" . Revista de Química Biológica . 289 (4): 2353–2360. doi : 10.1074 / jbc.M113.497941 . PMC 3900978 . PMID 24302730 .
- ^ Clapéron, A .; Therrien, M. (mayo de 2007). "KSR y CNK: dos andamios que regulan la activación de RAF mediada por RAS" . Oncogén . 26 (22): 3143–3158. doi : 10.1038 / sj.onc.1210408 . PMID 17496912 . S2CID 31061333 .
- ^ Müller, Jürgen; Ory, Stéphane; Copeland, Terry; Piwnica-Worms, Helen; Morrison, Deborah K. (noviembre de 2001). "C-TAK1 regula la señalización de Ras mediante la fosforilación del andamio MAPK, KSR1". Célula molecular . 8 (5): 983–993. doi : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00383-5 . PMID 11741534 .
- ^ a b Huang, Guo N .; Huso, David L .; Bouyain, Samuel; Tu, Jianchen; McCorkell, Kelly A .; May, Michael J .; Zhu, Yuwen; Lutz, Michael; Collins, Samuel; Dehoff, Marlin; Kang, Shin; Whartenby, Katharine; Powell, Jonathan; Leahy, Daniel; Worley, Paul F. (25 de enero de 2008). "Unión NFAT y regulación de la activación de células T por las proteínas de Homer de andamiaje citoplásmico" . Ciencia . 319 (5862): 476–481. Código Bibliográfico : 2008Sci ... 319..476H . doi : 10.1126 / science.1151227 . PMC 3602998 . PMID 18218901 .
- ^ Xiao, Bo; Cheng Tu, Jian; Worley, Paul F (junio de 2000). "Homer: un vínculo entre la actividad neuronal y la función del receptor de glutamato". Opinión actual en neurobiología . 10 (3): 370–374. doi : 10.1016 / S0959-4388 (00) 00087-8 . PMID 10851183 . S2CID 8699597 .
- ^ Jiang, Zhengfan; Johnson, H. Jan; Nie, Huiqing; Qin, Jinzhong; Bird, Timothy A .; Li, Xiaoxia (28 de marzo de 2003). "Pellino 1 es necesario para la señalización mediada por interleucina-1 (IL-1) a través de su interacción con el complejo de quinasa 4 asociada al receptor de IL-1 (IRAK4) -IRAK-factor de necrosis tumoral asociado al receptor 6 (TRAF6)" . Revista de Química Biológica . 278 (13): 10952–10956. doi : 10.1074 / jbc.M212112200 . PMID 12496252 . S2CID 10165785 .
- ^ Yu, Kang-Yeol; Kwon, Hyung-Joo; Norman, David AM; Vig, Eva; Goebl, Mark G .; Harrington, Maureen A. (15 de octubre de 2002). "Vanguardia: ratón Pellino-2 modula IL-1 y señalización de lipopolisacáridos" . The Journal of Immunology . 169 (8): 4075–4078. doi : 10.4049 / jimmunol.169.8.4075 . PMID 12370331 . S2CID 25317655 .
- ^ Pétrilli, Virginie; Dostert, Catherine; Muruve, Daniel A; Tschopp, Jürg (diciembre de 2007). "El inflamasoma: un complejo sensorial de peligro que desencadena la inmunidad innata". Opinión actual en inmunología . 19 (6): 615–622. doi : 10.1016 / j.coi.2007.09.002 . PMID 17977705 .
- ^ Xavier, Ramnik; Rabizadeh, Shahrooz; Ishiguro, Kazuhiro; Andre, Niko; Ortiz, J. Bernabe; Wachtel, Heather; Morris, David G .; López-Ilasaca, Marco; Shaw, Albert C .; Swat, Wojciech; Seed, Brian (19 de julio de 2004). "Discos grandes (Dlg1) complejos en la activación de linfocitos" . Revista de biología celular . 166 (2): 173-178. doi : 10.1083 / jcb.200309044 . PMC 2172307 . PMID 15263016 .
- ^ Hanada, Toshihiko; Lin, Lunhui; Chandy, K. George; Oh, S. Steven; Chishti, Athar H. (24 de octubre de 1997). "Homólogo humano del supresor de tumores grandes de discos de Drosophila se une a p56 lck tirosina quinasa y canal de potasio Kv1.3 tipo agitador en linfocitos T" . Revista de Química Biológica . 272 (43): 26899–26904. doi : 10.1074 / jbc.272.43.26899 . PMID 9341123 . S2CID 23446334 .
- ^ Ronda, junio L .; Humphries, Lisa A .; Tomassian, Tamar; Mittelstadt, Paul; Zhang, Min; Miceli, M. Carrie (febrero de 2007). "La proteína de andamio Dlgh1 coordina la activación de la quinasa p38 alternativa, dirigiendo las señales del receptor de células T hacia NFAT pero no hacia los factores de transcripción NF-κB". Inmunología de la naturaleza . 8 (2): 154-161. doi : 10.1038 / ni1422 . PMID 17187070 . S2CID 11906543 .
- ^ Ronda, junio L .; Tomassian, Tamar; Zhang, Min; Patel, Viresh; Schoenberger, Stephen P .; Miceli, M. Carrie (7 de febrero de 2005). "Dlgh1 coordina la polimerización de actina, el receptor de células T sinápticas y la agregación de la balsa lipídica y la función efectora en las células T" . Revista de Medicina Experimental . 201 (3): 419–430. doi : 10.1084 / jem.20041428 . PMC 2213022 . PMID 15699074 .
- ^ Bloom, Ona; Unternaehrer, Julia J .; Jiang, Aimin; Shin, Jeong-Sook; Delamarre, Lélia; Allen, Patrick; Mellman, Ira (21 de abril de 2008). "La espinofilina participa en la transferencia de información en las sinapsis inmunológicas" . Revista de biología celular . 181 (2): 203–211. doi : 10.1083 / jcb.200711149 . PMID 18411312 . S2CID 1717736 .
- ^ Meskauskiene, Rasa; Nater, Mena; Goslings, David; Kessler, Felix; Campamento, Roel op den; Apel, Klaus (23 de octubre de 2001). "GRIPE: un regulador negativo de la biosíntesis de clorofila en Arabidopsis thaliana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 98 (22): 12826–12831. Código Bibliográfico : 2001PNAS ... 9812826M . doi : 10.1073 / pnas.221252798 . PMC 60138 . PMID 11606728 .
- ^ a b c Maiuri, Tamara; Mocle, Andrew J .; Hung, Claudia L .; Xia, Jianrun; van Roon-Mom, Willeke MC; Truant, Ray (25 de diciembre de 2016). "La huntingtina es una proteína de andamiaje en el complejo de respuesta al daño del ADN oxidativo ATM" . Genética molecular humana . 26 (2): 395–406. doi : 10.1093 / hmg / ddw395 . PMID 28017939 .
- ^ Ayala-Peña, Sylvette (septiembre de 2013). "Papel del daño oxidativo del ADN en la disfunción mitocondrial y la patogénesis de la enfermedad de Huntington" . Biología y Medicina de Radicales Libres . 62 : 102-110. doi : 10.1016 / j.freeradbiomed.2013.04.017 . PMC 3722255 . PMID 23602907 .
- ^ Poonperm, Rawin; Takata, Hideaki; Hamano, Tohru; Matsuda, Atsushi; Uchiyama, Susumu; Hiraoka, Yasushi; Fukui, Kiichi (1 de julio de 2015). "Andamio de cromosomas es un ensamblaje de doble cadena de proteínas de andamio" . Informes científicos . 5 (1): 11916. Bibcode : 2015NatSR ... 511916P . doi : 10.1038 / srep11916 . PMC 4487240 . PMID 26132639 .
- ^ biología celular molecular por Lodish [ se necesita cita completa ]
- ^ Ayala-Castro, Carla; Saini, Avneesh; Outten, F. Wayne (2008). "Vías de ensamblaje de clúster Fe-S en bacterias" . Revisiones de Microbiología y Biología Molecular . 72 (1): 110-125. doi : 10.1128 / MMBR.00034-07 . PMC 2268281 . PMID 18322036 .
- ^ Adrover, Miquel; Howes, Barry D .; Iannuzzi, Clara; Smulevich, Giulietta; Pastore, Annalisa (1 de junio de 2015). "Anatomía de una proteína de andamio de clúster de hierro-azufre: comprensión de los determinantes de la estabilidad del clúster [2Fe-2S] en IscU" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1853 (6): 1448-1456. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2014.10.023 . PMID 25447544 .
- ^ Biología celular molecular por Lodish et al. edición 5 [ página necesaria ]