La proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos (MAP) , MAPKKK (o MAP3K ) es una proteína quinasa específica de serina / treonina que actúa sobre la quinasa MAP quinasa . Posteriormente, MAP quinasa quinasa activa MAP quinasa. Pueden existir varios tipos de MAPKKK, pero se caracterizan principalmente por las MAP quinasas que activan. Las MAPKKK son estimuladas por una amplia gama de estímulos, principalmente factores estresantes ambientales e intracelulares. MAPKKK es responsable de varias funciones celulares como la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis.. La duración y la intensidad de las señales determinan qué vía sigue. Además, el uso de andamios de proteínas ayuda a colocar MAPKKK muy cerca de su sustrato para permitir una reacción. [1] Por último, debido a que MAPKKK participa en una serie de varias vías, se ha utilizado como diana terapéutica para el cáncer, la amiloidosis y las enfermedades neurodegenerativas. En los seres humanos, hay al menos 19 genes que codifican MAP quinasa quinasa quinasas:
- MAP3K1 (también conocido como MEKK1)
- MAP3K2 (también conocido como MEKK2)
- MAP3K3 (también conocido como MEKK3 )
- MAP3K4 (también conocido como MEKK4)
- MAP3K5 (también conocido como ASK1 )
- MAP3K6 (también conocido como ASK2 )
- MAP3K7 (también conocido como MEKK7 ) (también conocido como TAK1 )
- MAP3K8 (también conocido como TPL2 o Tpl2 )
- MAP3K9
- MAP3K10
- MAP3K11 (también conocido como MEKK11 ) (también conocido como MLK3)
- MAP3K12 (también conocido como MUK )
- MAP3K13 (también conocido como LZK )
- MAP3K14
- MAP3K15
- MAP3K16 (también conocido como TAO1 o TAOK1 )
- MAP3K17 (también conocido como TAO2 o TAOK2 )
- RAF1
- BRAF
- ARAF
- ZAK (también conocido como MLTK )
Proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.7.11.25 | |||||||
No CAS. | 146702-84-3 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Clases de MAPKKK y sus funciones
Existen varias clases de MAPKKK, y todas ellas están aguas arriba de las MAP quinasas. Hay tres clases principales de MAP quinasas y están reguladas por sus respectivos MAPKKK. Estas MAP quinasas incluyen las quinasas reguladas extracelulares (ERK), las quinasas N-terminales c-Jun (JNK) y la quinasa p38 MAP. Las ERK están reguladas por la familia Raf de MAPKKK y son responsables del crecimiento celular, la diferenciación y la meiosis. Quizás los MAP3K mejor caracterizados son los miembros de la familia oncogénica RAF (RAF1, BRAF, ARAF), que son efectores de la señalización ras mitogénica y que activan la vía ERK1 / 2 (MAPK3 / MAPK1) , mediante la activación de MEK1 (MAP2K1) y MEK2 (MAP2K2). Los JNK están regulados por MEKK 1/4, MLK 2/3 y ASK 1 MAPKKK. La p38 MAPK está regulada por las familias MEKK 1-4 y TAO 1/2 de MAPKKK y es responsable de la inflamación, apoptosis, diferenciación celular y regulación del ciclo celular. La determinación de qué cascada se sigue se basa en el tipo de señal, la fuerza de la unión y la duración de la unión. [1] [2]
MEKK1 activa MAPK8 / JNK por fosforilación de su activador SEK1 ( MAP2K4 ). [3]
MAP3K3 regula directamente las rutas MAPK8 / JNK y la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) activando SEK y MEK1 / 2 respectivamente; no regula la vía p38 . [4]
MAP3K7 (TAK1) participa en la regulación de la transcripción mediante la transformación del factor de crecimiento beta ( TGF-beta ). [5]
Activación y desactivación de MAPKKK
Los estímulos más ascendentes que activan MAPKKK son el estrés o los factores de crecimiento. Esto incluye mitógenos, citocinas inflamatorias, estrés ER, estrés oxidativo, radiación UV y daño al ADN. La mayoría de las MAPKKK se activan a través de GPCR , donde la señal de los estímulos se une al GPCR y la actividad GTPasa de la proteína g activa la MAPKKK aguas abajo. Existen otros mecanismos para MAPKKK. Por ejemplo, MAPKKK ASK-1 es activado por un receptor de tirosina quinasa específico para un factor de necrosis tumoral. Dado que las MAPKKK se activan mediante la adición de un grupo fosfato en un residuo de serina / treonina, se desactivan mediante una fosfatasa. Una fosfatasa común utilizada en la regulación de ASK-1 es PP5. [6] Las MAPKKK contienen un dominio de acoplamiento que es diferente de su sitio activo que les permite ponerse en contacto con otro sustrato. Además, se utilizan varios andamios en la cascada MAPKKK para garantizar que se utilice una cascada específica. Estos andamios tienen un sitio de unión para MAPKKK, MAPKK y MAPK, lo que garantiza que la señal se produzca rápidamente. [2]
Significación clínica
Debido a que las MAPKKK están involucradas en una amplia gama de respuestas celulares que ocurren tanto en el citoplasma como en el núcleo, una mutación en estos genes puede causar varias enfermedades. La sobreexpresión de MAPKKK corriente arriba de ERK 1/2 MAPK y un aumento en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pueden conducir a la formación de tumores, como el cáncer de mama triple negativo. [7] Una mutación en la familia JNK o p38 de MAPK o sus precursores en sentido ascendente MAPKKK puede resultar en la enfermedad de Alzheimer . Esto también se ve cuando hay demasiado estrés oxidativo en el cerebro, lo que hace que estas MAPK sufran más apoptosis y destruyan las células cerebrales. MLK, un tipo de MAPKKK, está asociado con la enfermedad de Parkinson y se ha demostrado que los inhibidores de las proteínas MLK tratan la enfermedad de Parkinson. Las vías MAPKKK y específicamente la sobreexpresión de cascadas de JNK y p38 también están involucradas en la enfermedad de Crohn y la enfermedad renal poliquística . Los inhibidores de estas vías ayudan a tratar los síntomas de las enfermedades. [8]
Imagenes
Vía MAPK. Muchos de los MAP3K aquí están etiquetados por sus nombres alternativos.
Ver también
- MAP quinasa
- MAP quinasa quinasa
- MAP quinasa quinasa quinasa quinasa
- Lista de nombres biológicos inusuales
Referencias
- ↑ a b Morrison, Deborah K. (1 de noviembre de 2012). "Vías MAP quinasa" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 4 (11): a011254. doi : 10.1101 / cshperspect.a011254 . ISSN 1943-0264 . PMC 3536342 . PMID 23125017 .
- ^ a b Qi, Maosong; Elion, Elaine A. (15 de agosto de 2005). "Vías MAP quinasa" . Revista de ciencia celular . 118 (16): 3569–3572. doi : 10.1242 / jcs.02470 . ISSN 0021-9533 . PMID 16105880 .
- ^ Yan M, Dai T, Deak JC, Kyriakis JM, Zon LI, Woodgett JR, Templeton DJ (1994). "Activación de la proteína quinasa activada por estrés por fosforilación de MEKK1 de su activador SEK1". Naturaleza . 372 (6508): 798–800. doi : 10.1038 / 372798a0 . PMID 7997270 .
- ^ Ellinger-Ziegelbauer H, Brown K, Kelly K, Siebenlist U (enero de 1997). "Activación directa de la proteína quinasa activada por estrés (SAPK) y las vías de la proteína quinasa regulada por señal extracelular (ERK) por un derivado de proteína quinasa 3 (MEKK) activada por mitógeno inducible / quinasa ERK" . La revista de química biológica . 272 (5): 2668–74. doi : 10.1074 / jbc.272.5.2668 . PMID 9006902 .
- ^ Yamaguchi K, Shirakabe K, Shibuya H, Irie K, Oishi I, Ueno N, Taniguchi T, Nishida E, Matsumoto K (diciembre de 1995). "Identificación de un miembro de la familia MAPKKK como mediador potencial de la transducción de señales de TGF-beta". Ciencia . 270 (5244): 2008–11. doi : 10.1126 / science.270.5244.2008 . PMID 8533096 .
- ^ Takeda, Kohsuke; Matsuzawa, Atsushi; Nishitoh, Hideki; Ichijo, Hidenori (febrero de 2003). "Funciones de MAPKKK ASK1 en la muerte celular inducida por estrés" . Estructura y función celular . 28 (1): 23-29. doi : 10.1247 / csf.28.23 . ISSN 0386-7196 . PMID 12655147 .
- ^ Jiang, Weihua; Wang, Xiaowen; Zhang, Chenguang; Xue, Laiti; Yang, Liang (marzo de 2020). "Expresión y significado clínico de MAPK y EGFR en cáncer de mama triple negativo" . Cartas de Oncología . 19 (3): 1842–1848. doi : 10.3892 / ol.2020.11274 . ISSN 1792-1074 . PMC 7038935 . PMID 32194678 .
- ^ Kim, Eun Kyung; Choi, Eui-Ju (1 de abril de 2010). "Funciones patológicas de las vías de señalización de MAPK en enfermedades humanas" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1802 (4): 396–405. doi : 10.1016 / j.bbadis.2009.12.009 . ISSN 0925-4439 . PMID 20079433 .
enlaces externos
- MAP + quinasa + quinasa + quinasas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- EC 2.7.11.25