Los receptores de hormonas esteroides se encuentran en el núcleo , el citosol y también en la membrana plasmática de las células diana. Generalmente son receptores intracelulares (típicamente citoplásmicos o nucleares) e inician la transducción de señales para las hormonas esteroides que conducen a cambios en la expresión génica durante un período de tiempo de horas a días. Los receptores de hormonas esteroides mejor estudiados son miembros de la subfamilia de receptores nucleares 3 (NR3) que incluye receptores de estrógeno (grupo NR3A) [1] y 3-cetoesteroides (grupo NR3C). [2] Además de los receptores nucleares, variosLos receptores acoplados a proteína G y los canales iónicos actúan como receptores de la superficie celular para ciertas hormonas esteroides.
Tipos
Receptores nucleares
Los receptores de esteroides de la familia de receptores nucleares son todos factores de transcripción . Dependiendo del tipo de receptor, están ubicados en el citosol y se mueven hacia el núcleo celular al activarse, o permanecen en el núcleo esperando que la hormona esteroide ingrese y los active. Esta captación en el núcleo se ve facilitada por la señal de localización nuclear (NLS) que se encuentra en la región de bisagra del receptor. Esta región del receptor está cubierta por proteínas de choque térmico (HSP) que se unen al receptor hasta que la hormona está presente. Tras la unión de la hormona, el receptor sufre un cambio conformacional que libera la HSP, y el receptor junto con la hormona unida ingresan al núcleo para actuar sobre la transcripción.
- Receptores nucleares
- Subfamilia 3: similar a un receptor de estrógeno
- Grupo A: receptor de estrógeno ( hormonas sexuales : estrógeno )
- Grupo C: receptores de 3-cetoesteroides
- 1: receptor de glucocorticoides ( GR ; NR3C1 ) ( cortisol )
- 2: receptor de mineralocorticoides ( MR ; NR3C2 ) ( aldosterona )
- 3: receptor de progesterona ( PR ; NR3C3, PGR ) ( hormonas sexuales : progesterona )
- 4: Receptor de andrógenos ( AR ; NR3C4, AR ) ( Hormonas sexuales : testosterona )
- Subfamilia 3: similar a un receptor de estrógeno
Estructura
Los receptores de hormonas esteroides intracelulares comparten una estructura común de cuatro unidades que son funcionalmente homólogas, los llamados "dominios":
- Dominio variable : comienza en el N-terminal y es el dominio más variable entre los diferentes receptores.
- Dominio de unión al ADN : este dominio de unión al ADN (DBD) altamente conservado y ubicado centralmente consta de dos motivos globulares no repetitivos [3] donde el zinc se coordina con cuatro residuos de cisteína y sin residuos de histidina . Su estructura secundaria y terciaria es distinta de la de los dedos de zinc clásicos . [4] Esta región controla qué gen se activará. En el ADN, interactúa con el elemento de respuesta hormonal (HRE).
- Región de bisagra : esta área controla el movimiento del receptor hacia el núcleo.
- Dominio de unión a hormonas : el dominio de unión a ligando moderadamente conservado (LBD) puede incluir una señal de localización nuclear , secuencias de aminoácidos capaces de unirse a chaperonas y partes de interfaces de dimerización. Dichos receptores están estrechamente relacionados con las chaperonas (a saber, proteínas de choque térmico hsp90 y hsp56 ), que son necesarias para mantener su conformación citoplasmática inactiva (pero receptiva) . Al final de este dominio está el C-terminal. El terminal conecta la molécula a su par en el homodímero o heterodímero. Puede afectar la magnitud de la respuesta.
Mecanismo de acción
Genómico
Dependiendo de su mecanismo de acción y distribución subcelular, los receptores nucleares pueden clasificarse en al menos dos clases. [5] [6] Los receptores nucleares que se unen a las hormonas esteroides se clasifican como receptores de tipo I. Solo los receptores de tipo I tienen una proteína de choque térmico (HSP) asociada con el receptor inactivo que se liberará cuando el receptor interactúe con el ligando. Los receptores de tipo I se pueden encontrar en formas de homodímero o heterodímero . Los receptores nucleares de tipo II no tienen HSP y, a diferencia del receptor de tipo I clásico, están ubicados en el núcleo celular.
Los esteroides libres (es decir, no unidos) ingresan al citoplasma celular e interactúan con su receptor. En este proceso, la proteína de choque térmico se disocia y el complejo receptor-ligando activado se transloca al núcleo. También está relacionado con EAAT
Después de unirse al ligando (hormona esteroidea), los receptores de esteroides a menudo forman dímeros . En el núcleo, el complejo actúa como un factor de transcripción , aumentando o suprimiendo la transcripción de genes particulares mediante su acción sobre el ADN.
Los receptores de tipo II se encuentran en el núcleo. Así, sus ligandos atraviesan la membrana celular y el citoplasma y entran al núcleo donde activan el receptor sin liberar HSP. El receptor activado interactúa con el elemento de respuesta hormonal y el proceso de transcripción se inicia como con los receptores de tipo I.
No genómico
El receptor de aldosterona de la membrana celular ha demostrado aumentar la actividad de la Na / K ATPasa basolateral , los canales de sodio ENaC y los canales de potasio ROMK de la célula principal en el túbulo distal y el conducto colector cortical de las nefronas (así como en el intestino grueso y posiblemente en las glándulas sudoríparas).
Existe alguna evidencia de que ciertos receptores de hormonas esteroides pueden extenderse a través de las membranas de la bicapa lipídica en la superficie de las células y podrían interactuar con hormonas que permanecen fuera de las células. [7]
Los receptores de hormonas esteroides también pueden funcionar fuera del núcleo y acoplarse a proteínas de transducción de señales citoplasmáticas como PI3k y Akt quinasa . [8]
Otro
Recientemente se ha dilucidado una nueva clase de receptores de hormonas esteroides y estos nuevos receptores se encuentran en la membrana celular. Nuevos estudios sugieren que, junto con los receptores intracelulares bien documentados, los receptores de la membrana celular están presentes para varias hormonas esteroides y que sus respuestas celulares son mucho más rápidas que los receptores intracelulares. [9]
Receptores acoplados a proteína G
Lo más probable es que las proteínas ligadas a GPCR interactúen con las hormonas esteroides a través de una secuencia de consenso de aminoácidos tradicionalmente considerada como un sitio de interacción y reconocimiento del colesterol. Aproximadamente un tercio de los GPCR de clase A contienen esta secuencia. Las propias hormonas esteroides son lo suficientemente diferentes entre sí como para que no todas afecten a todas las proteínas unidas a GPCR; sin embargo, las similitudes entre las hormonas esteroides y entre los receptores hacen plausible el argumento de que cada receptor puede responder a múltiples hormonas esteroides o que cada hormona podría afectar a múltiples receptores. Esto es contrario al modelo tradicional de tener un receptor único para cada ligando único. [10]
Se sabe que al menos cuatro proteínas diferentes unidas a GPCR responden a las hormonas esteroides. El receptor acoplado a proteína G 30 (GPR30) se une al estrógeno, el receptor de progestina de membrana (mPR) se une a la progesterona, el receptor acoplado a proteína G de la familia C, el miembro A del grupo 6 (GPRC6A) se une a los andrógenos, y al receptor 1 asociado a la hormona tiroidea y trazas de amina (TAAR1) se une a la hormona tiroidea (aunque técnicamente no son hormonas esteroides, las hormonas tiroideas se pueden agrupar aquí porque sus receptores pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares). Como ejemplo de los efectos de estas proteínas unidas a GPCR, considere GPR30. GPR30 se une al estrógeno y, al unirse al estrógeno, esta vía activa la adenilil ciclasa y el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Produce vasodilatación, renoprotección, desarrollo de la glándula mamaria, etc. [10]
Los esteroides sulfatados y los ácidos biliares también son detectados por los receptores vomeronasales , específicamente la familia V1. [11] [12] [13]
Canales de iones
Los esteroides neuroactivos se unen y modulan la actividad de varios canales iónicos, incluidos los receptores GABA A , [14] [15] [16] [17] NMDA , [18] y sigma . [19]
Se ha descubierto que el esteroide progesterona modula la actividad de los canales de Ca 2+ activados por voltaje CatSper (canales de cationes de espermatozoides) . Dado que los óvulos liberan progesterona, los espermatozoides pueden utilizar la progesterona como señal de retorno para nadar hacia los óvulos ( quimiotaxis ). [20] [21]
Complejo SHBG / SHBG-R
Se cree que la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) funciona principalmente como un transportador y reservorio de las hormonas sexuales estradiol y testosterona. Sin embargo, también se ha demostrado que SHBG puede unirse a un receptor de superficie celular (SHBG-R). La SHBG-R no se ha caracterizado por completo. Un subconjunto de esteroides puede unirse al complejo SHBG / SHBG-R dando como resultado una activación de la adenilil ciclasa y la síntesis del segundo mensajero cAMP . [22] Por lo tanto, el complejo SHBG / SHBG-R parece actuar como un receptor de esteroides transmembrana que es capaz de transmitir señales al interior de las células.
Ver también
- Receptor de esteroides de membrana
- Receptor nuclear
Referencias
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enlaces externos
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