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Inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina
Clase de droga
Duloxetina.svg
Duloxetina , un ejemplo de IRSN.
Identificadores de clase
SinónimosInhibidor selectivo de la recaptación de serotonina-noradrenalina; SNaRI
UsarLa depresión ; ansiedad ; Dolor ; Obesidad ; Síntomas de la menopausia
Objetivo biológicoTransportador de serotonina ; Transportador de norepinefrina
enlaces externos
MallaD000068760
En Wikidata

Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina ( SNRI ) son una clase de antidepresivos medicamentos que tratan el trastorno depresivo mayor (MDD), trastornos de ansiedad , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), fobia social, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), crónico el dolor neuropático , síndrome de fibromialgia (FMS) y síntomas de la menopausia . Los IRSN son inhibidores de la recaptación de monoaminas ; específicamente, inhiben la recaptación de serotonina y norepinefrina . EstasSe cree que los neurotransmisores juegan un papel importante en la regulación del estado de ánimo. Los IRSN pueden contrastarse con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) más ampliamente utilizados , que actúan solo sobre la serotonina.

El transportador de serotonina humana (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET) son proteínas de transporte de membrana que son responsables de la recaptación de serotonina y norepinefrina desde la hendidura sináptica hacia la terminal nerviosa presináptica. La inhibición dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina puede ofrecer ventajas sobre otros medicamentos antidepresivos al tratar una gama más amplia de síntomas. [1] Pueden ser especialmente útiles en el dolor crónico o neuropático concomitante . [2]

Los IRSN, junto con los ISRS y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN), son antidepresivos de segunda generación . Durante las últimas dos décadas, los antidepresivos de segunda generación simplemente han reemplazado a los antidepresivos de primera generación, como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como fármacos de elección para el tratamiento del TDM debido a su mejor tolerabilidad y seguridad. perfil. [3]

Medicamentos [ editar ]

Cronología de los SNRI aprobados.

Hay ocho IRSN aprobados por la FDA en los Estados Unidos, siendo la venlafaxina el primer fármaco que se desarrolló en 1993 y el levomilnaciprán el último fármaco que se desarrolló en 2013. Los fármacos varían según sus otros usos médicos, estructura química, efectos adversos y eficacia. [4]

Años de aprobación de los IRSN (en los EE. UU.): [4]

  • 1993: venlafaxina
  • 1998: Sibutramina
  • 2004: Duloxetina
  • 2008: Desvenlafaxina
  • 2009: Milnaciprán
  • 2013: Levomilnacipran
MedicamentoNombre de la marcaIndicaciones de la FDAAño de aprobaciónEstructura químicaNotas
AtomoxetinaStrattera
  • Trastorno por déficit de atención con hiperactividad [5]
2002
Un IRSN con predominio de noradrenalina que se utiliza en el tratamiento del TDAH y, fuera de lo indicado, en la depresión mayor. Fue aprobado por la FDA en 2002. Originalmente se consideraba un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina , pero la investigación posteriormente reveló que también inhibe significativamente la recaptación de serotonina en dosis clínicas. [6]
Desvenlafaxina [7]Pristiq

Khedezla (Urgencias)

  • Trastorno depresivo mayor [8]
2007
El metabolito activo de la venlafaxina. Se cree que funciona de manera similar, aunque algunas pruebas sugieren tasas de respuesta más bajas en comparación con la venlafaxina y la duloxetina. Fue introducido por Wyeth en mayo de 2008 y luego fue el tercer SNRI aprobado. [8]
Duloxetina [9]Cymbalta

Irenka

  • Trastorno depresivo mayor
  • Fibromialgia [10]
  • Trastorno de ansiedad generalizada
  • Neuropatía diabética
  • Dolor musculoesquelético crónico (p. Ej., Lumbalgia ) [11]
  • Incontinencia urinaria de esfuerzo [12]
2004
Aprobado para el tratamiento de la depresión y el dolor neuropático en agosto de 2004. La duloxetina está contraindicada en pacientes con consumo excesivo de alcohol o enfermedad hepática crónica, ya que la duloxetina puede aumentar los niveles de ciertas enzimas hepáticas que pueden provocar hepatitis aguda u otras enfermedades en ciertos pacientes con riesgo. pacientes. Actualmente, el riesgo de daño hepático parece ser solo para pacientes que ya están en riesgo, a diferencia del antidepresivo nefazodona , que, aunque es poco común, puede causar insuficiencia hepática espontáneamente en pacientes sanos. [13] La duloxetina también está aprobada para el trastorno depresivo mayor (TDM), el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), la neuropatía diabética, el dolor musculoesquelético crónico, incluido el dolor crónico.osteoartritis dolor crónico y el dolor de espalda baja . [11] La duloxetina también sufre metabolismo hepático y se ha demostrado que inhibe la enzima CYP 2D6 del citocromo P450 hepático . [14] Se debe tener precaución al tomar duloxetina con otros medicamentos que son metabolizados por CYP 2D6 ya que esto puede precipitar una posible interacción fármaco-fármaco. [14]
LevomilnacipranFetzima
  • Trastorno depresivo mayor
2013
El levorotating isómero de milnacipran. En desarrollo para el tratamiento de la depresión en los Estados Unidos y Canadá, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del TDM en julio de 2013.
MilnacipranImpulsor de Ixel
Savella
  • Fibromialgia
  • Trastorno depresivo mayor [15]
1996
Ha demostrado ser significativamente eficaz en el tratamiento de la depresión y la fibromialgia. [15] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el milnaciprán para el tratamiento de la fibromialgia en los Estados Unidos de América en enero de 2009, sin embargo, actualmente no está aprobado para la depresión en ese país. Milnacipran ha estado disponible comercialmente en Europa y Asia durante varios años. Se introdujo por primera vez en Francia en 1996.
SibutraminaMeridia
  • Obesidad [16]
1997
Un IRSN, que, en lugar de estar desarrollado para el tratamiento de la depresión, se comercializó ampliamente como un supresor del apetito con fines de pérdida de peso . La sibutramina fue el primer fármaco para el tratamiento de la obesidad aprobado en 30 años. [17] Se ha asociado con un aumento de eventos cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares y se retiró del mercado en varios países y regiones, incluido Estados Unidos en 2010. [18]
TramadolUltram
  • Dolor agudo y crónico
1977
Un opioide doble débil y un IRSN. Fue aprobado por la FDA en 1995, aunque se comercializa en Alemania desde 1977. El medicamento se usa para tratar el dolor agudo y crónico. Ha demostrado eficacia en el tratamiento de la fibromialgia, aunque no está específicamente aprobado para este propósito. El fármaco también se está investigando como antidepresivo y para el tratamiento del dolor neuropático. Tiene una estructura química relacionada con la venlafaxina. Debido a que es un opioide, existe riesgo de abuso y adicción, pero tiene menos potencial de abuso, depresión respiratoria y estreñimiento en comparación con otros opioides (hidrocodona, oxicodona, etc.). [19]
VenlafaxinaEfexor
  • Trastorno depresivo mayor
  • Trastorno de ansiedad generalizada
  • Desorden de ansiedad social
  • Trastorno de pánico
  • Síndromes de dolor crónico [20]
  • Síntomas vasomotores de la menopausia (sofocos) [21]
1994
El primer SNRI y el más utilizado. Fue introducido por Wyeth en 1994. Los efectos de la recaptación de venlafaxina dependen de la dosis. A dosis bajas (<150 mg / día), actúa solo sobre la transmisión serotoninérgica. A dosis moderadas (> 150 mg / día) actúa sobre los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico, mientras que a dosis altas (> 300 mg / día) también afecta a la neurotransmisión dopaminérgica. [22] En pequeñas dosis, también se ha demostrado que la venlafaxina es eficaz para tratar los síntomas vasomotores (sofocos y sudores nocturnos) de la menopausia y puede ser tan eficaz como la terapia de reemplazo hormonal (TRH). [21]

Historia [ editar ]

Ver también: Desarrollo y descubrimiento de fármacos ISRS

En 1952, se descubrió que la iproniazida , un agente antimicobacteriano , tenía propiedades psicoactivas mientras se investigaba como posible tratamiento para la tuberculosis . Los investigadores notaron que los pacientes que recibieron iproniazid se volvieron alegres, más optimistas y más activos físicamente. Poco después de su desarrollo, se demostró que la iproniazida y sustancias relacionadas ralentizan la degradación enzimática de la serotonina, la dopamina y la noradrenalina mediante la inhibición de la enzima monoamino oxidasa . Por esta razón, esta clase de medicamentos se conoció como inhibidores de la monoaminooxidasa o IMAO. Durante este tiempo también se investigó el desarrollo de agentes antidepresivos distintivamente diferentes.La imipramina se convirtió en el primer antidepresivo tricíclico (TCA) clínicamente útil . Se descubrió que la imipramina afecta a numerosos sistemas de neurotransmisores y bloquea la recaptación de norepinefrina y serotonina de la sinapsis , lo que aumenta los niveles de estos neurotransmisores. El uso de IMAO y ATC dio importantes avances en el tratamiento de la depresión, pero su uso se vio limitado por efectos secundarios desagradables y problemas importantes de seguridad y toxicidad . [23]

A lo largo de las décadas de 1960 y 1970, la hipótesis de las catecolaminas de la emoción y su relación con la depresión fue de gran interés y la disminución de los niveles de ciertos neurotransmisores, como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina, podrían desempeñar un papel en la patogenia de la depresión. Esto condujo al desarrollo de fluoxetina , el primer ISRS. El perfil mejorado de seguridad y tolerabilidad de los ISRS en pacientes con TDM, en comparación con los ATC y los IMAO, representó otro avance importante en el tratamiento de la depresión. [23]

Desde finales de la década de 1980, los ISRS han dominado el mercado de fármacos antidepresivos. Hoy en día, existe un mayor interés en los fármacos antidepresivos con mecanismos de acción más amplios que pueden ofrecer mejoras en la eficacia y la tolerabilidad. En 1993, se introdujo un nuevo fármaco en el mercado estadounidense llamado venlafaxina , un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina. [20] La venlafaxina fue el primer compuesto descrito en una nueva clase de sustancias antidepresivas llamadas feniletilaminas . Estas sustancias no están relacionadas con el TCA ni con otros ISRS. La venlafaxina bloquea la recaptación neuronal de serotonina, noradrenalina y, en menor medida, dopamina en el sistema nervioso central.. A diferencia de otros fármacos antidepresivos, la venlafaxina puede inducir un inicio de acción rápido debido principalmente a una inhibición posterior de la recaptación de noradrenalina. [24] Véase el cronograma en la figura 1.

Cronología del desarrollo de agentes antidepresivos.

Mecanismo de acción [ editar ]

Las monoaminas están relacionadas con la fisiopatología de la depresión. Los síntomas pueden ocurrir porque las concentraciones de neurotransmisores, como la noradrenalina y la serotonina, son insuficientes, lo que lleva a cambios posteriores. [10] [25] Los medicamentos para la depresión afectan la transmisión de serotonina, norepinefrina y dopamina. [10] Los antidepresivos más antiguos y menos selectivos como los ATC y los IMAO inhiben la recaptación o el metabolismo de la norepinefrina y la serotonina en el cerebro, lo que da como resultado concentraciones más altas de neurotransmisores. [25]Los antidepresivos que tienen un mecanismo de acción dual inhiben la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina y, en algunos casos, inhiben con un efecto débil la recaptación de dopamina. [10] Los antidepresivos afectan los receptores neuronales variables como los receptores muscarínico-colinérgicos, α 1 y α 2 adrenérgicos e histaminérgicos H 1 , y los canales de sodio en el músculo cardíaco , lo que conduce a una disminución de la conducción cardíaca y cardiotoxicidad (fuente necesaria). La selectividad de los agentes antidepresivos se basa en los neurotransmisores que se cree que influyen en los síntomas de la depresión. [26]Los fármacos que bloquean selectivamente la recaptación de serotonina y norepinefrina tratan eficazmente la depresión y se toleran mejor que los ATC. Los TCA tienen efectos integrales sobre varios receptores de neurotransmisores, lo que conduce a una falta de tolerabilidad y a un mayor riesgo de toxicidad. [27]

Antidepresivos tricíclicos [ editar ]

La inhibición de la proteína transportadora de la recaptación da como resultado un aumento de las concentraciones de serotonina y noradrenalina en las hendiduras sinápticas, lo que mejora los síntomas de depresión.

Los ATC fueron los primeros medicamentos que tenían un mecanismo de acción dual. El mecanismo de acción de los antidepresivos de aminas secundarias tricíclicas sólo se conoce parcialmente. Los ATC tienen efectos de inhibición dual sobre los transportadores de recaptación de norepinefrina y los transportadores de recaptación de serotonina. Se obtienen concentraciones elevadas de noradrenalina y serotonina inhibiendo ambas proteínas transportadoras. Los TCA tienen una afinidad sustancialmente mayor por las proteínas de recaptación de norepinefrina que los ISRS. Esto se debe a la formación de metabolitos secundarios de amina TCA. [28] [29]

Además, los TCA interactúan con los receptores adrenérgicos . Esta interacción parece ser crítica para una mayor disponibilidad de norepinefrina en o cerca de las hendiduras sinápticas. Las acciones de los antidepresivos tricíclicos similares a imipramina tienen adaptaciones secundarias complejas a sus acciones iniciales y sostenidas como inhibidores del transporte de noradrenalina y bloqueo variable del transporte de serotonina.

La noradrenalina interactúa con los subtipos de receptores adrenérgicos α y β postsinápticos y con los autorreceptores α 2 presinápticos . Los receptores α 2 incluyen autorreceptores presinápticos que limitan la actividad neurofisiológica de las neuronas noradrenérgicas en el sistema nervioso central . Los autorreceptores reducen la formación de norepinefrina a través de la enzima tirosina hidroxilasa que limita la velocidad , un efecto mediado por la disminución de la activación de la fosforilación mediada por AMP cíclico de la enzima . [29] Los receptores α 2 también causan una disminución de la expresión de AMP cíclico intracelular que da como resultadoRelajación del músculo liso o secreción disminuida. [30]

Los ATC activan un mecanismo de retroalimentación negativa a través de sus efectos sobre los receptores presinápticos. Una explicación probable de los efectos sobre la disminución de la liberación de neurotransmisores es que, a medida que se activan los receptores, se produce la inhibición de la liberación de neurotransmisores (incluida la supresión de las corrientes de Ca 2+ dependientes de voltaje y la activación de las corrientes de K + operadas por el receptor acoplado a proteína G ). La exposición repetida de agentes con este tipo de mecanismo conduce a la inhibición de la liberación de neurotransmisores, pero la administración repetida de TCA finalmente conduce a una disminución de las respuestas de los receptores α 2 . La desensibilizaciónde estas respuestas pueden deberse a una mayor exposición a la noradrenalina endógena o a la ocupación prolongada de los mecanismos de transporte de la noradrenalina (a través de un efecto alostérico). La adaptación permite que la síntesis presináptica y la secreción de norepinefrina regresen o incluso superen los niveles normales de norepinefrina en las hendiduras sinápticas. En general, la inhibición de la recaptación de noradrenalina inducida por los ATC conduce a una disminución de las tasas de activación neuronal (mediada por los autorreceptores α 2 ), la actividad metabólica y la liberación de neurotransmisores. [29]

Los ATC no bloquean el transporte de dopamina directamente, pero podrían facilitar los efectos dopaminérgicos indirectamente al inhibir el transporte de dopamina hacia las terminales noradrenérgicas de la corteza cerebral . [29] Debido a que afectan a tantos receptores diferentes, los ATC tienen efectos adversos, poca tolerabilidad y un mayor riesgo de toxicidad. [27]

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ editar ]

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) inhiben selectivamente la recaptación de serotonina y son un grupo de antidepresivos ampliamente utilizado. [31] Con una mayor selectividad del receptor en comparación con los ATC, se evitan efectos no deseados, como una mala tolerabilidad. [29] La serotonina se sintetiza a partir de un aminoácido llamado L- triptófano . El sistema de transporte activo regula la captación de triptófano a través de la barrera hematoencefálica . Las vías serotoninérgicas se clasifican en dos formas principales en el cerebro: las proyecciones ascendentes del rafe medial y dorsal y las proyecciones descendentes del rafe caudal hacia la médula espinal .

Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina [ editar ]

Las neuronas noradrenérgicas se encuentran en dos regiones principales del cerebro. Estas regiones son locus coeruleus y tegmental lateral . Con la administración de IRSN, se induce la actividad neuronal en la región del locus coeruleus debido al aumento de la concentración de noradrenalina en la hendidura sináptica. Esto da como resultado la activación de los receptores adrenérgicos α 2 , [25] como se discutió anteriormente .

Los ensayos han demostrado que los IRSN tienen inclinación insignificante para Mach , α 1 y α 2 adrenérgico, o H 1 receptores . [26]

Inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina [ editar ]

Los agentes con inhibición dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) a veces se denominan inhibidores no tricíclicos de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Los estudios clínicos sugieren que los compuestos que aumentan la concentración en la hendidura sináptica tanto de norepinefrina como de serotonina tienen más éxito que los agentes de acción simple en el tratamiento de la depresión, pero los datos no son concluyentes sobre si los IRSN son una opción de tratamiento más eficaz que los ISRS para la depresión. [32] [33] [34]Los inhibidores duales de la recaptación tienen baja afinidad por los receptores neuronales de los otros neurotransmisores, que tienen pocos efectos adversos en comparación con los ATC. Los antidepresivos no tricíclicos tienen una potencia mejorada y una aceleración de la acción del inicio de la respuesta antidepresiva que los ISRS solos, lo que da la impresión de que el sinergismo es una propiedad eficaz para mediar la actividad antidepresiva.

Los IRSN no tricíclicos tienen varias diferencias importantes que se basan en la farmacocinética, el metabolismo a metabolitos activos, la inhibición de las isoformas de CYP , el efecto de las interacciones fármaco-fármaco y la vida media de los IRSN no tricíclicos. [28] [35]

La combinación de mecanismos de acción en un solo agente activo es un avance importante en psicofarmacología . [35]

Relación estructura-actividad (SAR) [ editar ]

Andamio de ariloxipropanamina [ editar ]

Varios inhibidores de la recaptación contienen un andamio de ariloxipropanamina. Este motivo estructural tiene potencial para una unión de alta afinidad a los transportes de amina biogénica. [35] Los fármacos que contienen un andamio de ariloxipropanamina tienen un perfil de selectividad para los transportadores de noradrenalina y serotonina que depende del patrón de sustitución del anillo ariloxi. Los NRI selectivos contienen un sustituyente en la posición 2 'del anillo ariloxi, pero los ISRS contienen un sustituyente en la posición 4' del anillo ariloxi. La atomoxetina, la nisoxetina y la reboxetina tienen todas un grupo de sustitución en la posición 2 'y son NRI selectivos, mientras que los compuestos que tienen un grupo de sustitución en la posición 4' (como fluoxetina y paroxetina ) son ISRS. La duloxetina contiene un grupo fenilofusionada en las posiciones 2 'y 3', por lo tanto tiene efectos inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina selectivos duales y tiene potencias similares para ambos transportadores. [36] La naturaleza del sustituyente aromático también tiene una influencia significativa sobre la actividad y selectividad de los compuestos como inhibidores de los transportadores de serotonina o norepinefrina. [35]

Andamio de ariloxipropanamina y agentes que lo contienen.

Andamio de cicloalcanol etilamina [ editar ]

La venlafaxina y la desvenlafaxina contienen un andamio de cicloalcanol etilamina. El aumento de la naturaleza aceptora de electrones del anillo aromático proporciona un efecto inhibidor más potente de la captación de norepinefrina y mejora la selectividad de la norepinefrina sobre el transportador de serotonina. [36] Se probaron los efectos de los sustituyentes cloro, metoxi y trifluorometilo en el anillo aromático del armazón de cicloalcanol etilamina. Los resultados mostraron que el análogo de m -trifluorometilo atrayente de electrones más fuerte exhibía el efecto inhibidor más potente de la norepinefrina y la mayor selectividad sobre la captación de serotonina. [36] WY-46824 , un derivado que contiene piperazina, ha mostradoinhibición de la recaptación de noradrenalina y dopamina . Más síntesis y pruebas identificaron WAY-256805, un potente inhibidor de la recaptación de norepinefrina que exhibió una excelente selectividad y fue eficaz en modelos animales de depresión, dolor y disfunción termorreguladora. [37]

Andamio de cicloalcanol etilamina y agentes que lo contienen.

Milnacipran [ editar ]

Estructura del milnaciprán.

Milnacipran es estructuralmente diferente de otros SNRI. [28] El SAR de los derivados de milnacipran a nivel de transportador aún no está claro en gran medida y se basa en la eficacia in vivo que se informó en 1987. La N -metilación de milnacipran en los grupos sustituyentes R 4 y R 5 reduce la actividad de la norepinefrina y la serotonina. [38] Las investigaciones sobre diferentes amidas secundarias en los grupos de sustitución R 6 y R 7 mostraron que los electrones π juegan un papel importante en la interacción entre transportadores y ligandos. Un grupo fenilo en el sustituyente R 6 mostró efecto sobre los transportadores de norepinefrina. Grupos sustituyentes en R 6 y R 7con doble enlace alílico mostró un efecto mejorado significativo sobre los transportadores de norepinefrina y serotonina. [38] Los estudios muestran que al introducir un grupo 2-metilo en el sustituyente R 3 , la potencia de los transportadores de norepinefrina y serotonina están casi abolidas. Los grupos metilo en los grupos sustituyentes R 1 y R 2 también anulan la potencia en los transportadores de norepinefrina y serotonina. Los investigadores encontraron que reemplazar uno de los grupos etilo del milnaciprán con un resto alilo aumenta la potencia de la norepinefrina. [39] El farmacóforo de los derivados de milnacipran aún no está claro en gran medida. [38]

La conformación del milnaciprán es una parte importante de su farmacóforo. Cambiar el SAR en milnacipran cambia la estereoquímica del compuesto y afecta la concentración de norepinefrina y serotonina. El milnaciprán se comercializa como una mezcla racémica . Los efectos del milnaciprán residen en el isómero (1 S , 2 R ) y la sustitución del grupo fenilo en el isómero (1 S , 2 R ) tiene un impacto negativo en la concentración de norepinefrina. [39] El milnaciprán tiene un peso molecular bajo y una lipofilicidad baja . Debido a estas propiedades, el milnaciprán exhibe una farmacocinética casi ideal.en humanos tales como alta biodisponibilidad , baja variabilidad entre sujetos, interacción limitada de enzimas hepáticas , distribución tisular moderada y una vida media de eliminación razonablemente larga. Se cree que la falta de interacciones farmacológicas de milnacipran a través de las enzimas del citocromo P450 es una característica atractiva porque muchos de los fármacos del sistema nervioso central son altamente lipofílicos y se eliminan principalmente por las enzimas hepáticas. [39]

Desarrollo futuro de SAR [ editar ]

La aplicación de un andamio de ariloxipropanamina ha generado varios IMAO potentes. [40] Antes del desarrollo de la duloxetina, la exploración de la ariloxipropanamina SAR dio como resultado la identificación de fluoxetina y atomoxetina. El mismo motivo se puede encontrar en la reboxetina, donde está restringida en un sistema de anillo de morfolina . Se han realizado algunos estudios en los que el oxígeno de la reboxetina se reemplaza por azufre para dar ariltiometilmorfolina. Algunos de los derivados de ariltiometilmorfolina mantienen niveles potentes de inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina. La inhibición dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina reside en diferentes enantiómeros para el armazón de ariltiometilmorfolina. [41]También se han derivado posibles fármacos candidatos con actividad inhibidora doble de la recaptación de serotonina y norepinefrina a partir de moldes de piperazina, 3-amino-pirrolidina y bencilamina. [42]

Ensayos clínicos [ editar ]

Varios estudios han demostrado que los fármacos antidepresivos que tienen una actividad serotoninérgica y noradrenérgica combinada son generalmente más eficaces que los ISRS, que actúan sobre la recaptación de serotonina por sí mismos. Los fármacos antidepresivos serotoninérgicos-noradrenérgicos pueden tener una ventaja de eficacia modesta en comparación con los ISRS en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), [43] pero son ligeramente menos bien tolerados. [44] Se necesitan más investigaciones para examinar las posibles diferencias de eficacia en subpoblaciones específicas de TDM o para síntomas específicos de TDM, entre estas clases de fármacos antidepresivos.

Los datos de los ensayos clínicos han indicado que los IRSN pueden tener propiedades analgésicas. Aunque la percepción y transmisión de los estímulos del dolor en el sistema nervioso central no se han dilucidado por completo, numerosos datos apoyan el papel de la serotonina y la noradrenalina en la modulación del dolor. Los resultados de los ensayos clínicos en humanos han demostrado que estos antidepresivos pueden reducir el dolor y el deterioro funcional en las condiciones de dolor central y neuropático. Esta propiedad de los IRSN podría usarse para reducir las dosis de otros medicamentos para aliviar el dolor y disminuir la frecuencia de los problemas de seguridad, eficacia limitada y tolerabilidad. [45]Los datos de la investigación clínica han demostrado en pacientes con TAG que el SNRI duloxetina es significativamente más eficaz que el placebo para reducir los síntomas del TAG relacionados con el dolor, después de un tratamiento a corto y largo plazo. Sin embargo, los hallazgos sugirieron que tales síntomas de dolor físico se repiten en situaciones de recaída, lo que indica la necesidad de un tratamiento continuo en pacientes con TAG y síntomas físicos dolorosos concurrentes. [46]

Indicaciones [ editar ]

Los IRSN se han probado para el tratamiento de las siguientes afecciones:

  • Trastorno depresivo mayor (TDM)
  • Trastorno de estrés postraumático (TEPT)
  • Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
  • Trastorno de ansiedad social (SAD)
  • Trastorno obsesivo compulsivo [47] [48] [49]
  • Trastorno de pánico
  • Dolor neuropático
  • Fibromialgia
  • Dolor musculoesquelético crónico

Farmacología [ editar ]

Vía de administración [ editar ]

Los IRSN se administran por vía oral, generalmente en forma de cápsulas o tabletas. Se recomienda tomar los IRSN por la mañana con el desayuno, lo que no afecta los niveles del fármaco, pero puede ayudar con ciertos efectos secundarios. [50] La norepinefrina tiene efectos activadores en el cuerpo y, por lo tanto, puede causar insomnio en algunos pacientes si se toma antes de acostarse. [51] Los IRSN también pueden causar náuseas, que generalmente son leves y desaparecen a las pocas semanas de tratamiento, pero tomar el medicamento con alimentos puede ayudar a aliviarlas. [52] Las drogas en sí mismas suelen ser un polvo cristalino fino que se difunde en el cuerpo durante la digestión.

Dosis [ editar ]

Las dosis varían según el IRSN utilizado debido a las distintas potencias del fármaco en cuestión, así como a las múltiples concentraciones de cada fármaco.

Modo de acción [ editar ]

Se cree que la afección para la que están indicados principalmente los IRSN, el trastorno depresivo mayor, se debe principalmente a la disminución de los niveles de serotonina y norepinefrina en la hendidura sináptica, lo que provoca una señalización errática. Con base en la hipótesis de monoamina de la depresión, que afirma que la disminución de las concentraciones de neurotransmisores de monoamina conduce a síntomas depresivos, se determinaron las siguientes relaciones: "La noradrenalina puede estar relacionada con el estado de alerta y la energía, así como con la ansiedad, la atención y el interés por la vida; [falta de] serotonina a la ansiedad, obsesiones y compulsiones, y dopamina a la atención, motivación, placer y recompensa, así como al interés por la vida ". [53] Los IRSN funcionan inhibiendo la recaptación.de los neurotransmisores serotonina y norepinefrina. Esto da como resultado un aumento de las concentraciones extracelulares de serotonina y noradrenalina y, en consecuencia, un aumento de la neurotransmisión . La mayoría de los IRSN, que incluyen venlafaxina, desvenlafaxina y duloxetina, son varias veces más selectivos para la serotonina que la noradrenalina, mientras que el milnaciprán es tres veces más selectivo para la noradrenalina que la serotonina. Se cree que la elevación de los niveles de noradrenalina es necesaria para que un antidepresivo sea eficaz contra el dolor neuropático , una propiedad compartida con los antidepresivos tricíclicos (ATC) más antiguos , pero no con los ISRS. [54]

Estudios recientes han demostrado que la depresión puede estar relacionada con un aumento de la respuesta inflamatoria, [55] por lo que se han realizado intentos de encontrar un mecanismo adicional para los IRSN. Los estudios han demostrado que los IRSN y los ISRS tienen una acción antiinflamatoria significativa sobre la microglía [56].además de su efecto sobre los niveles de serotonina y norepinefrina. Como tal, es posible que exista un mecanismo adicional de estos fármacos que actúe en combinación con el mecanismo previamente entendido. La implicación detrás de estos hallazgos sugiere el uso de IRSN como posibles antiinflamatorios después de una lesión cerebral o cualquier otra enfermedad en la que la inflamación del cerebro sea un problema. Sin embargo, independientemente del mecanismo, la eficacia de estos fármacos en el tratamiento de las enfermedades para las que han sido indicados está probada, tanto clínica como en la práctica. [ síntesis incorrecta? ]

Farmacodinámica [ editar ]

La mayoría de los IRSN funcionan junto con los metabolitos primarios y secundarios para inhibir la recaptación de serotonina, noradrenalina y cantidades marginales de dopamina. Por ejemplo, la venlafaxina trabaja junto con su metabolito primario O -desmetilvenlafaxina para inhibir fuertemente la recaptación de serotonina y norepinefrina en el cerebro. La evidencia también sugiere que la dopamina y la noradrenalina se comportan de manera cotransportada, debido a la inactivación de la dopamina por la recaptación de noradrenalina en la corteza frontal , un área del cerebro que carece en gran medida de transportadores de dopamina. Este efecto de los IRSN resulta en un aumento de la neurotransmisión de dopamina, además del aumento de la actividad de la serotonina y la noradrenalina. [57]Además, debido a que los IRSN son extremadamente selectivos, no tienen efectos medibles sobre otros receptores no deseados, en contraste con la inhibición de la monoaminooxidasa . [58] Las pruebas farmacéuticas han determinado que el uso tanto de IRSN como de ISRS también puede generar una acción antiinflamatoria significativa en la microglía . [56] [16] [59] [60] [11] [61]

Perfiles de actividad [ editar ]

IRSN en SERT y NET humanos [62] [63] [7] [64]
CompuestoSERTNETO~ Relación
( 5-HT  : NE )
K yoIC 50K yoIC 50
Venlafaxina7.81451.920142030: 1
Desvenlafaxina40,247,3558,4531,314: 1
Duloxetina0,073,71,172010: 1
Atomoxetina87 [63]5,4 [63]0,06: 1
(1:16)
Milnacipran8.4415122681,6: 1
Levo-milnacipran11,219,092,210,51: 2
Todas las K i e IC 50 valores son nM . La relación 5-HT / NE se
basa en los valores de IC 50 para SERT y NET . [62]

Farmacocinética [ editar ]

La vida media de la venlafaxina es de aproximadamente 5 horas, y con la dosificación una vez al día, la concentración en estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 3 días, aunque su metabolito activo, desvenlafaxina, dura más. [60] La vida media de la desvenlafaxina es de aproximadamente 11 horas y las concentraciones en estado estacionario se alcanzan después de 4 a 5 días. [59] La vida media de la duloxetina es de aproximadamente 12 horas (rango: 8 a 17 horas) y el estado de equilibrio se alcanza después de aproximadamente 3 días. [11] El milnaciprán tiene una vida media de alrededor de 6 a 8 horas, y los niveles en el estado estacionario se alcanzan dentro de las 36 a 48 horas. [61]

Contraindicaciones [ editar ]

Los IRSN están contraindicados en pacientes que toman IMAO en las últimas dos semanas debido al mayor riesgo de síndrome serotoninérgico , que puede poner en peligro la vida. [65] Otros medicamentos y sustancias que deben evitarse debido al mayor riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se combinan con un IRSN incluyen: otros antidepresivos , anticonvulsivos , analgésicos , agentes antieméticos , medicamentos contra la migraña , azul de metileno , linezolid , litio , Hierba de San Juan , éxtasis y LSD . [sesenta y cinco]Los signos y síntomas del síndrome serotoninérgico incluyen: hipertermia, rigidez, mioclonías , inestabilidad autonómica con signos vitales fluctuantes y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema que progresa a delirio y coma. [11]

Debido a los efectos del aumento de los niveles de noradrenalina y, por lo tanto, de la mayor actividad noradrenérgica , la hipertensión preexistente debe controlarse antes del tratamiento con IRSN y la presión arterial se debe controlar periódicamente durante todo el tratamiento. [66] La duloxetina también se relacionó con casos de insuficiencia hepática y no se debe recetar a pacientes con consumo crónico de alcohol o enfermedad hepática. Los estudios han encontrado que la duloxetina puede aumentar las pruebas de función hepática tres veces por encima de su límite superior normal. [67] Los pacientes que padecen enfermedad de las arterias coronarias deben advertir sobre el uso de IRSN. [68]Además, debido a las acciones de algunos IRSN sobre la obesidad, a los pacientes con trastornos alimentarios importantes como anorexia nerviosa o bulimia no se les debe recetar IRSN. [16] La duloxetina y el milnaciprán también están contraindicados en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado, ya que se ha demostrado que aumentan la incidencia de midriasis . [11] [61]

Efectos secundarios [ editar ]

Debido a que los IRSN y los ISRS actúan de manera similar para elevar los niveles de serotonina, comparten muchos efectos secundarios, aunque en diversos grados. Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas / vómitos, sudoración, pérdida de apetito, mareos, dolor de cabeza, aumento de los pensamientos suicidas y disfunción sexual. [69] La elevación de los niveles de noradrenalina a veces puede causar ansiedad, pulso levemente elevado y presión arterial elevada. Sin embargo, los antidepresivos selectivos de la noradrenalina, como la reboxetina y la desipramina, han tratado con éxito los trastornos de ansiedad. [70] Las personas con riesgo de hipertensión y enfermedades cardíacas deben controlar su presión arterial. [16] [59] [60] [11] [61] Los efectos secundarios del malestar estomacal pueden reducirse tomando IRSN con alimentos.

Disfunción sexual [ editar ]

Los IRSN, al igual que los ISRS, pueden causar varios tipos de disfunción sexual, como disfunción eréctil, disminución de la libido, anhedonia sexual y anorgasmia . [71] [72] [73] Los dos efectos secundarios sexuales comunes son la disminución del interés en el sexo (libido) y la dificultad para alcanzar el clímax ( anorgasmia ), que suelen ser algo más leves con los IRSN en comparación con los ISRS. [74] Para controlar la disfunción sexual, los estudios han demostrado que cambiar o aumentar con bupropión o agregar un inhibidor de la PDE5 reduce los síntomas de disfunción sexual. [75] Los estudios han demostrado que los inhibidores de la PDE5, como el sildenafil(Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) y avanafil (Stendra), a veces han sido útiles para disminuir la disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil, aunque se ha demostrado que son más efectivos en hombres que en mujeres. [75]

Síndrome de serotonina [ editar ]

Un efecto secundario grave, pero raro, de los IRSN es el síndrome de serotonina, que es causado por un exceso de serotonina en el cuerpo. El síndrome serotoninérgico puede ser causado por la ingesta de múltiples fármacos serotoninérgicos, como ISRS o IRSN. Otros medicamentos que contribuyen al síndrome de la serotonina incluyen inhibidores de la MAO, linezolid, tedizolid, azul de metileno, procarbazina, anfetaminas, clomipramina y más. [76] Los primeros síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, sudoración, agitación, confusión, rigidez muscular, pupilas dilatadas, hipertermia, rigidez y piel de gallina. Los síntomas más graves incluyen fiebre, convulsiones, latidos cardíacos irregulares, delirio y coma. [77] [78] [11] Si surgen signos o síntomas, suspenda el tratamiento con agentes serotoninérgicos de inmediato.[77] Se recomienda eliminar de 4 a 5 semividas del agente serotoninérgico antes de usar un inhibidor de la MAO. [79]

Sangrado [ editar ]

Algunos estudios sugieren que existen riesgos de hemorragia digestiva alta, especialmente venlafaxina, debido al deterioro de la agregación plaquetaria y al agotamiento de los niveles de serotonina plaquetaria. [80] [81] De manera similar a los ISRS, los ISRS pueden interactuar con anticoagulantes , como la warfarina . Actualmente, hay más evidencia de que los ISRS tienen un mayor riesgo de sangrado que los ISRS. [80] Los estudios han sugerido precaución al usar IRSN o ISRS con dosis altas de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) , como ibuprofeno o naproxeno, debido a un mayor riesgo de hemorragia digestiva alta. [34]

Precauciones [ editar ]

Inicio de un régimen de IRSN [ editar ]

Debido a los cambios extremos en la actividad noradrenérgica producidos por la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina, los pacientes que recién están comenzando un régimen de IRSN generalmente reciben dosis más bajas que la dosis final esperada para permitir que el cuerpo se acostumbre a los efectos del fármaco. A medida que el paciente continúa con dosis bajas sin efectos secundarios, la dosis se incrementa gradualmente hasta que el paciente ve una mejoría de los síntomas sin efectos secundarios perjudiciales. [82]

Síndrome de discontinuación [ editar ]

Al igual que con los ISRS, la interrupción abrupta de un ISRS generalmente conduce a la abstinencia o " síndrome de interrupción ", que podría incluir estados de ansiedad y otros síntomas. Por lo tanto, se recomienda que los usuarios que deseen interrumpir un IRSN reduzcan gradualmente la dosis bajo la supervisión de un profesional. Se ha informado que el síndrome de discontinuación es notablemente peor para la venlafaxina en comparación con otros IRSN. Como tal, como el tramadol está relacionado con la venlafaxina, se aplican las mismas condiciones. [83] Esto probablemente se deba a la vida media relativamente corta de la venlafaxina.y, por tanto, una rápida eliminación tras la interrupción. En algunos casos, se puede recomendar cambiar de venlafaxina a fluoxetina, un ISRS de acción prolongada, y luego disminuir gradualmente la fluoxetina, para reducir los síntomas de interrupción del tratamiento. [84] [85] Los signos y síntomas de abstinencia por el cese abrupto de un IRSN incluyen mareos, ansiedad, insomnio, náuseas, sudoración y síntomas similares a los de la gripe, como letargo y malestar general. [86]

Sobredosis [ editar ]

Causas [ editar ]

La sobredosis de IRSN puede ser causada por combinaciones de fármacos o por cantidades excesivas del fármaco en sí. La venlafaxina es ligeramente más tóxica en sobredosis que la duloxetina o los ISRS. [16] [59] [60] [11] [61] [87] El riesgo de sobredosis aumenta en pacientes que toman múltiples agentes serotoninérgicos o agentes que interactúan.

Síntomas [ editar ]

Los síntomas de una sobredosis de IRSN, ya sea una interacción de medicamentos mixtos o el medicamento solo, varían en intensidad e incidencia según la cantidad de medicamento tomado y la sensibilidad del individuo al tratamiento de IRSN. Los posibles síntomas pueden incluir: [11]

  • Somnolencia
  • Coma
  • Síndrome serotoninérgico
  • Convulsiones
  • Síncope
  • Taquicardia
  • Hipotension
  • Hipertensión
  • Hipertermia
  • Vómitos

Gestión [ editar ]

La sobredosis suele tratarse sintomáticamente, especialmente en el caso del síndrome serotoninérgico, que requiere tratamiento con ciproheptadina y control de la temperatura en función de la progresión de la toxicidad serotoninérgica. [88] A los pacientes a menudo se les monitorea en busca de signos vitales y vías respiratorias despejadas para asegurar que estén recibiendo niveles adecuados de oxígeno. Otra opción es utilizar carbón activado en el tracto gastrointestinal para absorber el exceso de neurotransmisores. [11] Es importante considerar las interacciones medicamentosas cuando se trata de pacientes con sobredosis, ya que pueden surgir síntomas separados.

Comparación con los ISRS [ editar ]

Debido a que los IRSN se desarrollaron más recientemente que los ISRS, hay relativamente pocos de ellos. Sin embargo, los IRSN se encuentran entre los antidepresivos más utilizados en la actualidad. En 2009, Cymbalta y Effexor fueron los medicamentos de marca número 11 y 12 más recetados en los Estados Unidos, respectivamente. Esto se traduce en los antidepresivos segundo y tercero más comunes, detrás de Lexapro ( escitalopram ), un ISRS. [89] En algunos estudios, los IRSN demostraron una eficacia antidepresiva ligeramente mayor que los ISRS (tasas de respuesta de 63,6% versus 59,3%). [43] Sin embargo, en un estudio, el escitalopram tuvo un perfil de eficacia superior a la venlafaxina. [90]

Poblaciones especiales [ editar ]

Embarazo [ editar ]

Actualmente, la FDA no aprueba ningún antidepresivo durante el embarazo. Todos los ISRS y los IRSN son de categoría C, excepto la paroxetina, que es de categoría D, ya que ha mostrado asociación con trastornos cardíacos congénitos. [91] El uso de antidepresivos durante el embarazo puede provocar anomalías en el feto que afecten el desarrollo funcional del cerebro y el comportamiento. [91] La depresión no tratada también puede afectar los resultados del parto, por lo que se recomienda discutir las opciones con un proveedor para sopesar los riesgos y beneficios.

Pediatría [ editar ]

Se ha demostrado que los ISRS y los IRSN son eficaces para tratar el trastorno depresivo mayor y la ansiedad en poblaciones pediátricas. [92] Sin embargo, existe un riesgo de aumento de las tendencias suicidas en las poblaciones pediátricas para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, especialmente con venlafaxina. [92] La fluoxetina es el único antidepresivo aprobado para el trastorno depresivo mayor en niños / adolescentes. [93]

Geriatría [ editar ]

La mayoría de los antidepresivos, incluidos los IRSN, son seguros y eficaces en la población geriátrica. Las decisiones a menudo se basan en condiciones comórbidas, interacciones farmacológicas y tolerancia del paciente. Debido a las diferencias en la composición corporal y el metabolismo, las dosis iniciales suelen ser la mitad de las recomendadas para los adultos más jóvenes. [94]

Ver también [ editar ]

  • Inhibidor de la recaptación de monoaminas
  • Lista de antidepresivos
  • Agente liberador de serotonina
  • Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS)
  • Despachador de drogas
  • Síndrome serotoninérgico
  • Disfunción sexual

Referencias [ editar ]

  1. ^ Cashman JR, Ghirmai S (octubre de 2009). "Inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina e inhibición de la fosfodiesterasa por inhibidores de múltiples objetivos como agentes potenciales para la depresión". Química bioorgánica y medicinal . 17 (19): 6890–7. doi : 10.1016 / j.bmc.2009.08.025 . PMID  19740668 .
  2. ^ Wright, Megan E .; Rizzolo, Denise (marzo de 2017). "Una actualización sobre el manejo farmacológico y el tratamiento del dolor neuropático". Revista de la Academia Estadounidense de AP . 30 (3): 13-17. doi : 10.1097 / 01.JAA.0000512228.23432.f7 . ISSN 1547-1896 . PMID 28151738 .  
  3. ^ Spina E, Santoro V, D'Arrigo C (julio de 2008). "Interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con antidepresivos de segunda generación: una actualización". Terapéutica clínica . 30 (7): 1206–27. doi : 10.1016 / S0149-2918 (08) 80047-1 . PMID 18691982 . 
  4. ^ a b Hillhouse TM, Porter JH (febrero de 2015). "Una breve historia del desarrollo de fármacos antidepresivos: de monoaminas al glutamato" . Psicofarmacología experimental y clínica . 23 (1): 1–21. doi : 10.1037 / a0038550 . PMC 4428540 . PMID 25643025 .  
  5. ^ "Cápsulas de Strattera (atomoxetina) para uso oral. Información de prescripción completa" (PDF) . Lilly USA, LLC, Indianápolis, IN 46285, EE . UU . Consultado el 29 de agosto de 2016 .
  6. ^ Ding YS, Naganawa M, Gallezot JD, Nabulsi N, Lin SF, Ropchan J, et al. (Febrero 2014). "Las dosis clínicas de atomoxetina ocupan significativamente los transportes de norepinefrina y serotonina: implicaciones en el tratamiento de la depresión y el TDAH". NeuroImage . 86 : 164–71. doi : 10.1016 / j.neuroimage.2013.08.001 . PMID 23933039 . 
  7. ^ a b Deecher DC, Beyer CE, Johnston G, Bray J, Shah S, Abou-Gharbia M, Andree TH (agosto de 2006). "Succinato de desvenlafaxina: un nuevo inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 318 (2): 657–65. doi : 10.1124 / jpet.106.103382 . PMID 16675639 . 
  8. ↑ a b Perry R, ​​Cassagnol M (junio de 2009). "Desvenlafaxina: un nuevo inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina para el tratamiento de adultos con trastorno depresivo mayor". Terapéutica clínica . 31 Pt 1 (1): 1374–404. doi : 10.1016 / j.clinthera.2009.07.012 . PMID 19698900 . 
  9. ^ Iyengar S, Webster AA, Hemrick-Luecke SK, Xu JY, Simmons RM (noviembre de 2004). "Eficacia de la duloxetina, un potente y equilibrado inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina en modelos de dolor persistente en ratas" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 311 (2): 576–84. doi : 10.1124 / jpet.104.070656 . PMID 15254142 . 
  10. ↑ a b c d Hunziker ME, Suehs BT, Bettinger TL, Crismon ML (agosto de 2005). "Clorhidrato de duloxetina: un nuevo medicamento de acción dual para el tratamiento del trastorno depresivo mayor". Terapéutica clínica . 27 (8): 1126–43. doi : 10.1016 / j.clinthera.2005.08.010 . PMID 16199241 . 
  11. ^ a b c d e f g h i j k "Cápsulas de Cymbalta (duloxetina de liberación retardada) para uso oral. Información de prescripción completa" (PDF) . Lilly USA, LLC, Indianápolis, IN 46285, EE . UU . Consultado el 29 de agosto de 2016 .
  12. ^ "Yentreve (clorhidrato de duloxetina) cápsulas duras gastrorresistentes. Resumen de las características del producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 29 de agosto de 2016 .
  13. ^ "Tabletas de clorhidrato de nefazodona. Información de prescripción completa" . DailyMed . Teva Pharmaceuticals USA, Inc. North Wales, PA 19454. Septiembre de 2015 . Consultado el 2 de septiembre de 2016 .
  14. ↑ a b Frampton JE, Plosker GL (2007). "Duloxetina: una revisión de su uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor". Medicamentos para el SNC . 21 (7): 581–609. doi : 10.2165 / 00023210-200721070-00004 . PMID 17579500 . 
  15. ↑ a b Morishita S, Arita S (febrero de 2003). "El uso clínico de milnacipran para la depresión". Psiquiatría europea . 18 (1): 34–5. doi : 10.1016 / S0924-9338 (02) 00003-2 . PMID 12648895 . 
  16. ^ a b c d e "Meridia (clorhidrato de sibutramina monohidrato) Cápsulas C-IV. Información de prescripción completa (etiqueta archivada)" . Abbott Laboratories, North Chicago, IL 60064, EE . UU . Consultado el 2 de septiembre de 2016 .
  17. ^ Luque CA, Rey JA (abril de 2002). "El descubrimiento y el estado de la sibutramina como fármaco contra la obesidad". Revista europea de farmacología . 440 (2-3): 119-28. doi : 10.1016 / S0014-2999 (02) 01423-1 . PMID 12007530 . 
  18. ^ Rockoff JD, Dooren JC (8 de octubre de 2010). "Abbott saca Meridia de medicamentos dietéticos de los estantes de Estados Unidos" . El Wall Street Journal . Consultado el 8 de octubre de 2010 .
  19. ^ Keating GM (2006). "Cápsulas de liberación sostenida de tramadol". Drogas . 66 (2): 223–30. doi : 10.2165 / 00003495-200666020-00006 . PMID 16451094 . 
  20. ↑ a b Gutierrez MA, Stimmel GL, Aiso JY (agosto de 2003). "Venlafaxina: una actualización de 2003". Terapéutica clínica . 25 (8): 2138–54. doi : 10.1016 / s0149-2918 (03) 80210-2 . PMID 14512125 . 
  21. ^ a b Joffe H, Guthrie KA, LaCroix AZ, Reed SD, Ensrud KE, Manson JE, et al. (Julio de 2014). "El estradiol de dosis baja y el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina venlafaxina para los síntomas vasomotores: un ensayo clínico aleatorizado" . Medicina Interna JAMA . 174 (7): 1058–66. doi : 10.1001 / jamainternmed.2014.1891 . PMC 4179877 . PMID 24861828 .  
  22. ^ Redrobe JP, Bourin M, Colombel MC, Baker GB (julio de 1998). "Propiedades noradrenérgicas y serotoninérgicas dependientes de la dosis de venlafaxina en modelos animales indicativos de actividad antidepresiva". Psicofarmacología . 138 (1): 1–8. doi : 10.1007 / s002130050638 . PMID 9694520 . 
  23. ↑ a b Lieberman JA (2003). "Historia del uso de antidepresivos en atención primaria" (PDF) . Acompañante de Atención Primaria J Clin Psychiatry . 5 (S7): 6–10.
  24. ^ Ruelas EG, Diaz-Martinez A, Ruiz RM, Study TV, Grupo C (1997). "Una evaluación abierta de la aceptabilidad, eficacia y tolerancia de venlafaxina en entornos de atención habitual". Investigación terapéutica actual . 58 (9): 609–630. doi : 10.1016 / S0011-393X (97) 80088-4 .
  25. ↑ a b c Grandoso L, Pineda J, Ugedo L (mayo de 2004). "Estudio comparativo de los efectos de la desipramina y la reboxetina en las neuronas del locus coeruleus en cortes de cerebro de rata". Neurofarmacología . 46 (6): 815–23. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2003.11.033 . PMID 15033341 . 
  26. ^ a b Brunello N, Mendlewicz J, Kasper S, Leonard B, Montgomery S, Nelson J, et al. (Octubre de 2002). "El papel de la noradrenalina y la inhibición selectiva de la recaptación de noradrenalina en la depresión" (PDF) . Neuropsicofarmacología europea . 12 (5): 461–75. doi : 10.1016 / s0924-977x (02) 00057-3 . PMID 12208564 .  
  27. ^ a b Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M (septiembre de 2005). "IRSN: su farmacología, eficacia clínica y tolerabilidad en comparación con otras clases de antidepresivos". Espectros del SNC . 10 (9): 732–47. doi : 10.1017 / S1092852900019726 . PMID 16142213 . 
  28. ↑ a b c Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito SW (2008). Principios de química médica de Foye (6ª ed.). Estados Unidos: Lippincott Williams & Wilkins. págs. 547–67, 581–582.
  29. ^ a b c d e Brunton, LL; Lazo, JS; Parker, KL, eds. (2006). Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica (11 ed.). Nueva York: McGraw-Hill.
  30. ↑ Silverthorn, DU, ed. (2007). Fisiología humana (4 ed.). San Francisco: Pearson. págs. 383–384.
  31. ^ Nutt DJ, Forshall S, Bell C, Rich A, Sandford J, Nash J, Argyropoulos S (julio de 1999). "Mecanismos de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento de trastornos psiquiátricos". Neuropsicofarmacología europea . 9 Suppl 3: S81-6. doi : 10.1016 / S0924-977X (99) 00030-9 . PMID 10523062 . 
  32. ^ Santarsieri, Daniel; Schwartz, Thomas L (8 de octubre de 2015). "Eficacia antidepresiva y carga de efectos secundarios: una guía rápida para los médicos" . Drogas en contexto . 4 : 212290. doi : 10.7573 / dic.212290 . ISSN 1745-1981 . PMC 4630974 . PMID 26576188 .   
  33. ^ Clevenger, Steven S .; Malhotra, Devvrat; Maldita sea, Jonathan; Vanle, Brigitte; IsHak, Waguih William (2018). "El papel de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en la prevención de la recaída del trastorno depresivo mayor" . Avances terapéuticos en psicofarmacología . 8 (1): 49–58. doi : 10.1177/2045125317737264 . ISSN 2045-1253 . PMC 5761909 . PMID 29344343 .   
  34. ^ a b Zeind, Caroline; Carvalho (2018). Terapéutica aplicada: el uso clínico de fármacos, 11e . Wolters Kluwer. págs. 1813–1833. ISBN 9781496318299.
  35. ^ a b c d Boot J, Casos M, Clark BP, Findlay J, Gallagher PT, Hayhurst L, et al. (Febrero de 2005). "Descubrimiento y relaciones estructura-actividad de la noradrenalina selectiva novedosa y los inhibidores duales de la recaptación de serotonina / noradrenalina". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 15 (3): 699–703. doi : 10.1016 / j.bmcl.2004.11.025 . PMID 15664840 . 
  36. ^ a b c Mahaney PE, Vu AT, McComas CC, Zhang P, Nogle LM, Watts WL, et al. (Diciembre de 2006). "Síntesis y actividad de una nueva clase de inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina de doble acción: 3- (1H-indol-1-il) -3-arilpropan-1-aminas". Química bioorgánica y medicinal . 14 (24): 8455–66. doi : 10.1016 / j.bmc.2006.08.039 . PMID 16973367 . 
  37. ^ Mahaney PE, Gavrin LK, Trybulski EJ, Stack GP, Vu TA, Cohn ST, et al. (Julio de 2008). "Relaciones estructura-actividad del andamio de cicloalcanol etilamina: descubrimiento de inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina". Revista de Química Medicinal . 51 (13): 4038–49. doi : 10.1021 / jm8002262 . PMID 18557608 . 
  38. ^ a b c Chen C, Dyck B, Fleck BA, Foster AC, Gray J, Jovic F, et al. (Febrero de 2008). "Estudios sobre el SAR y el farmacóforo de los derivados de milnacipran como inhibidores del transportador de monoaminas". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 18 (4): 1346–9. doi : 10.1016 / j.bmcl.2008.01.011 . PMID 18207394 . 
  39. ^ a b c Tamiya J, Dyck B, Zhang M, Phan K, Fleck BA, Aparicio A, et al. (Junio ​​de 2008). "Identificación de análogos de 1S, 2R-milnacipran como potentes inhibidores del transportador de norepinefrina y serotonina". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 18 (11): 3328–32. doi : 10.1016 / j.bmcl.2008.04.025 . PMID 18445525 . 
  40. ^ Vu AT, Cohn ST, Terefenko EA, Moore WJ, Zhang P, Mahaney PE, et al. (Mayo de 2009). "3- (arilamino) -3-fenilpropan-2-olaminas como una nueva serie de inhibidores duales de la recaptación de norepinefrina y serotonina". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 19 (9): 2464–7. doi : 10.1016 / j.bmcl.2009.03.054 . PMID 19329313 . 
  41. ^ Arranque JR, Brace G, Delatour CL, Dezutter N, Fairhurst J, Findlay J, et al. (Noviembre de 2004). "Benzotieniloxi fenilpropanaminas, nuevos inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 14 (21): 5395–9. doi : 10.1016 / j.bmcl.2004.08.005 . PMID 15454233 . 
  42. ^ Fish PV, Deur C, Gan X, Greene K, Hoople D, Mackenny M, et al. (Abril de 2008). "Diseño y síntesis de derivados de morfolina. SAR para inhibición dual de la recaptación de serotonina y noradrenalina". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 18 (8): 2562–6. doi : 10.1016 / j.bmcl.2008.03.050 . PMID 18387300 . 
  43. ^ a b Papakostas GI, Thase ME, Fava M, Nelson JC, Shelton RC (diciembre de 2007). "¿Son los fármacos antidepresivos que combinan mecanismos de acción serotoninérgicos y noradrenérgicos más eficaces que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor? Un metaanálisis de estudios de agentes más nuevos". Psiquiatría biológica . 62 (11): 1217–27. doi : 10.1016 / j.biopsych.2007.03.027 . PMID 17588546 . 
  44. ^ Nemeroff CB, Thase ME (2007). "Una comparación doble ciego, controlada con placebo del tratamiento con venlafaxina y fluoxetina en pacientes ambulatorios deprimidos". Revista de Investigación Psiquiátrica . 41 (3–4): 351–9. doi : 10.1016 / j.jpsychires.2005.07.009 . PMID 16165158 . 
  45. ^ Marks DM, Shah MJ, Patkar AA, Masand PS, Park GY, Pae CU (diciembre de 2009). "Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina para el control del dolor: premisa y promesa" . Neurofarmacología actual . 7 (4): 331–6. doi : 10.2174 / 157015909790031201 . PMC 2811866 . PMID 20514212 .  
  46. ^ Beesdo K, Hartford J, Russell J, Spann M, Ball S, Wittchen HU (diciembre de 2009). "El efecto a corto y largo plazo de la duloxetina sobre los síntomas físicos dolorosos en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada: resultados de tres ensayos clínicos" . Revista de trastornos de ansiedad . 23 (8): 1064–71. doi : 10.1016 / j.janxdis.2009.07.008 . PMID 19643572 . 
  47. ^ "Fundación internacional de TOC | Medicamentos para el TOC" . Fundación Internacional de TOC . Consultado el 18 de abril de 2020 .
  48. ^ Publicación, Harvard Health. "Pregúntele al Dr. Rob sobre el TOC" . Harvard Health . Consultado el 18 de abril de 2020 .
  49. ^ Sansone, Randy A .; Sansone, Lori A. (2011). "¿Alternativas farmacológicas de los IRSN para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo?" . Innovaciones en neurociencia clínica . 8 (6): 10-14. ISSN 2158-8333 . PMC 3140892 . PMID 21779536 .   
  50. ^ Troy, SM; Parker, vicepresidente; Hicks, DR; Pollack, GM; Chiang, ST (octubre de 1997). "Farmacocinética y efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad de la venlafaxina administrada por vía oral". Revista de farmacología clínica . 37 (10): 954–961. doi : 10.1002 / j.1552-4604.1997.tb04270.x . ISSN 0091-2700 . PMID 9505987 .  
  51. ^ Wichniak A, Wierzbicka A, Walęcka M, Jernajczyk W (agosto de 2017). "Efectos de los antidepresivos sobre el sueño" . Informes actuales de psiquiatría . 19 (9): 63. doi : 10.1007 / s11920-017-0816-4 . PMC 5548844 . PMID 28791566 .  
  52. ^ "Útil para el dolor crónico además de la depresión" . Mayo Clinic . Consultado el 24 de octubre de 2019 .
  53. ^ Nutt DJ (2008). "Relación de los neurotransmisores con los síntomas del trastorno depresivo mayor". La Revista de Psiquiatría Clínica . 69 Suppl E1: 4–7. PMID 18494537 . 
  54. ^ Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, Jensen TS (junio de 2005). "Antidepresivos en el tratamiento del dolor neuropático" . Farmacología y Toxicología Básica y Clínica . 96 (6): 399–409. doi : 10.1111 / j.1742-7843.2005.pto_96696601.x . PMID 15910402 . 
  55. ^ Shelton RC, Miller AH (2011). "Inflamación en la depresión: ¿es la adiposidad una causa?" . Diálogos en neurociencia clínica . 13 (1): 41–53. PMC 3181969 . PMID 21485745 .  
  56. ↑ a b Tynan RJ, Weidenhofer J, Hinwood M, Cairns MJ, Day TA, Walker FR (marzo de 2012). "Un examen comparativo de los efectos antiinflamatorios de los antidepresivos SSRI y SNRI en microglia estimulada por LPS". Cerebro, comportamiento e inmunidad . 26 (3): 469–79. doi : 10.1016 / j.bbi.2011.12.011 . PMID 22251606 . 
  57. ^ http://stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c127.html.therapeutics&name=Venlafaxine&title=Therapeutics
  58. ^ Lambert O, Bourin M (noviembre de 2002). "IRSN: mecanismo de acción y características clínicas". Revisión de expertos de neuroterapéuticos . 2 (6): 849–58. doi : 10.1586 / 14737175.2.6.849 . PMID 19810918 . 
  59. ^ a b c d "Pristiq (desvenlafaxina) tabletas de liberación prolongada, para uso oral. Información de prescripción completa" . Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Una subsidiaria de Pfizer, Inc. Filadelfia, PA 19101. Julio de 2016 . Consultado el 2 de septiembre de 2016 .
  60. ^ a b c d "Cápsulas de liberación prolongada de Effexor XR (venlafaxina). Información de prescripción completa" . Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Una subsidiaria de Pfizer, Inc. Filadelfia, PA 19101. Agosto de 2015 . Consultado el 2 de septiembre de 2016 .
  61. ^ a b c d e "Tabletas de Savella (milnacipran HCl). Información de prescripción completa" . Allergan USA, Inc. Irvine, CA 92612. Agosto de 2016 . Consultado el 2 de septiembre de 2016 .
  62. ↑ a b Raouf M, Glogowski AJ, Bettinger JJ, Fudin J (agosto de 2017). "Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina y la influencia de la afinidad de unión (Ki) en la analgesia" . Revista de Farmacia Clínica y Terapéutica . 42 (4): 513-517. doi : 10.1111 / jcpt.12534 . PMID 28503727 . 
  63. ^ a b c Upadhyaya HP, Desaiah D, Schuh KJ, Bymaster FP, Kallman MJ, Clarke DO, et al. (Marzo de 2013). "Una revisión de la evaluación del potencial de abuso de atomoxetina: un medicamento no estimulante para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad" . Psicofarmacología . Springer Nature. 226 (2): 189-200. doi : 10.1007 / s00213-013-2986-z . PMC 3579642 . PMID 23397050 .  
  64. ^ Roth BL, Driscol J (diciembre de 2012). "Base de datos PDSP K i " . Programa de detección de drogas psicoactivas (PDSP) . Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos . Consultado el 7 de julio de 2018 .
  65. ↑ a b Boyer EW, Shannon M (marzo de 2005). "El síndrome de la serotonina" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 352 (11): 1112–20. doi : 10.1056 / NEJMra041867 . PMID 15784664 . 
  66. ^ Zhong, Zhuoyuan; Wang, Limin; Wen, Xiaojun; Liu, Yunyun; Fan, Yafei; Liu, Zhonglin (7 de noviembre de 2017). "Un metanálisis de los efectos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sobre la presión arterial en el tratamiento de la depresión: resultados de los ensayos controlados con placebo y con inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina" . Enfermedad neuropsiquiátrica y tratamiento . 13 : 2781–2796. doi : 10.2147 / NDT.S141832 . ISSN 1176-6328 . PMC 5683798 . PMID 29158677 .   
  67. ^ McIntyre RS y col. El perfil de seguridad hepática de la duloxetina: una revisión. Opinión del experto Droga Metab Toxicol . 2008; 4 (3): 281–285.
  68. ^ Mladěnka, Přemysl; Applová, Lenka; Patočka, Jiří; Costa, Vera Marisa; Remiao, Fernando; Pourová, Jana; Mladěnka, Aleš; Karlíčková, Jana; Jahodář, Luděk; Vopršalová, Marie; Varner, Kurt J. (julio de 2018). "Revisión integral de la toxicidad cardiovascular de fármacos y agentes relacionados" . Revisiones de investigaciones medicinales . 38 (4): 1332–1403. doi : 10.1002 / med.21476 . ISSN 0198-6325 . PMC 6033155 . PMID 29315692 .   
  69. ^ "Antidepresivos SNRI" . envenenamiento.org . Consultado el 21 de octubre de 2019 .
  70. ^ Versiani M, Cassano G, Perugi G, Benedetti A, Mastalli L, Nardi A, Savino M (enero de 2002). "La reboxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, es un tratamiento eficaz y bien tolerado para el trastorno de pánico". La Revista de Psiquiatría Clínica . 63 (1): 31–7. doi : 10.4088 / jcp.v63n0107 . PMID 11838623 . 
  71. ^ "Inserto del paquete Cymbalta" (PDF) .
  72. ^ "Información de prescripción de Effexor XR" .
  73. ↑ Olivier JD, Olivier B (1 de septiembre de 2019). "Antidepresivos y disfunciones sexuales: una perspectiva traslacional" . Informes actuales de salud sexual . 11 (3): 156-166. doi : 10.1007 / s11930-019-00205-y . ISSN 1548-3592 . 
  74. ^ Clayton AH, Montejo AL (2006). "Trastorno depresivo mayor, antidepresivos y disfunción sexual". La Revista de Psiquiatría Clínica . 67 Supl. 6: 33–7. PMID 16848675 . 
  75. ^ a b Jing E, Straw-Wilson K (julio de 2016). "Disfunción sexual en inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y posibles soluciones: una revisión de la literatura narrativa" . El clínico de salud mental . 6 (4): 191-196. doi : 10.9740 / mhc.2016.07.191 . PMC 6007725 . PMID 29955469 .  
  76. ^ "Síndrome de la serotonina: prevenirlo, reconocerlo y tratarlo" . www.mdedge.com . Consultado el 21 de noviembre de 2019 .
  77. ^ a b Frank C (julio de 2008). "Reconocimiento y tratamiento del síndrome serotoninérgico" . Médico de familia canadiense . 54 (7): 988–92. PMC 2464814 . PMID 18625822 .  
  78. ^ "Antidepresivos SNRI" . envenenamiento.org . Consultado el 23 de octubre de 2019 .
  79. ^ Tinte, Aung; Haddad, Peter M; Anderson, Ian M (1 de mayo de 2008). "El efecto de la tasa de antidepresivo disminuyendo sobre la incidencia de síntomas de interrupción: un estudio aleatorizado" . Revista de Psicofarmacología . 22 (3): 330–332. doi : 10.1177 / 0269881107081550 . ISSN 0269-8811 . PMID 18515448 .  
  80. ↑ a b Cochran KA, Cavallari LH, Shapiro NL, Bishop JR (agosto de 2011). "Incidencia de sangrado con el uso concomitante de antidepresivos y warfarina" . Monitoreo de fármacos terapéuticos . 33 (4): 433–8. doi : 10.1097 / FTD.0b013e318224996e . PMC 3212440 . PMID 21743381 .  
  81. ^ Cheng YL, Hu HY, Lin XH, Luo JC, Peng YL, Hou MC, et al. (Noviembre de 2015). "Uso de ISRS, pero no IRSN, aumento del sangrado gastrointestinal superior e inferior: un estudio de cohorte basado en la población a nivel nacional en Taiwán" . Medicina . 94 (46): e2022. doi : 10.1097 / MD.0000000000002022 . PMC 4652818 . PMID 26579809 .  
  82. ^ "Duloxetina: información sobre medicamentos" . UpToDate . Consultado el 28 de junio de 2012 .
  83. ^ Perahia DG, Pritchett YL, Kajdasz DK, Bauer M, Jain R, Russell JM, et al. (Enero de 2008). "Una comparación aleatoria, doble ciego de duloxetina y venlafaxina en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor". Revista de Investigación Psiquiátrica . 42 (1): 22–34. doi : 10.1016 / j.jpsychires.2007.01.008 . PMID 17445831 . 
  84. ^ Wilson E, Lader M (diciembre de 2015). "Una revisión del manejo de los síntomas de descontinuación de antidepresivos" . Avances terapéuticos en psicofarmacología . 5 (6): 357–68. doi : 10.1177/2045125315612334 . PMC 4722507 . PMID 26834969 .  
  85. ^ Fava GA, Benasi G, Lucente M, Offidani E, Cosci F, Guidi J (2018). "Síntomas de abstinencia después de la interrupción del inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina: revisión sistemática" (PDF) . Psicoterapia y Psicosomática . 87 (4): 195-203. doi : 10.1159 / 000491524 . PMID 30016772 .  
  86. ^ Fava, Giovanni A .; Benasi, Giada; Lucente, Marcella; Offidani, Emanuela; Cosci, Fiammetta; Guidi, Jenny (2018). "Síntomas de abstinencia después de la interrupción del inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina: revisión sistemática". Psicoterapia y Psicosomática . 87 (4): 195-203. doi : 10.1159 / 000491524 . hdl : 2158/1132671 . ISSN 0033-3190 . PMID 30016772 .  
  87. ^ Taylor D, Lenox-Smith A, Bradley A (junio de 2013). "Una revisión de la idoneidad de la duloxetina y la venlafaxina para su uso en pacientes con depresión en atención primaria con un enfoque en la seguridad cardiovascular, el suicidio y la mortalidad por sobredosis de antidepresivos" . Avances terapéuticos en psicofarmacología . 3 (3): 151–61. doi : 10.1177/2045125312472890 . PMC 3805457 . PMID 24167687 .  
  88. ^ Simon, Leslie V .; Hashmi, Muhammad F .; Keenaghan, Michael (2019), "Serotonin Syndrome" , StatPearls , StatPearls Publishing, PMID 29493999 , consultado el 21 de noviembre de 2019 
  89. ^ "2009 medicamentos de marca Top 200 por prescripciones totales" (PDF) . SDI / Verispan, VONA, año completo 2009 . www.drugtopics.com. Archivado desde el original (PDF) el 14 de julio de 2011 . Consultado el 6 de abril de 2011 .
  90. ^ Llorca PM, Fernandez JL (abril de 2007). "Escitalopram en el tratamiento del trastorno depresivo mayor: eficacia clínica, tolerabilidad y rentabilidad frente a la formulación de liberación prolongada de venlafaxina" . Revista Internacional de Práctica Clínica . 61 (4): 702–10. doi : 10.1111 / j.1742-1241.2007.01335.x . PMID 17394446 . 
  91. ↑ a b Dubovicky, Michal; Belovicova, Kristína; Csatlosova, Kristína; Bogi, Eszter (septiembre de 2017). "Riesgos del uso de antidepresivos ISRS / IRSN durante el embarazo y la lactancia" . Toxicología interdisciplinar . 10 (1): 30–34. doi : 10.1515 / intox-2017-0004 . ISSN 1337-6853 . PMC 6096863 . PMID 30123033 .   
  92. ↑ a b Strawn, Jeffrey R .; Mills, Jeffrey A .; Sauley, Beau A .; Welge, Jeffrey A. (abril de 2018). "El impacto de la dosis y la clase de antidepresivos en la respuesta al tratamiento en los trastornos de ansiedad pediátricos: un metaanálisis" . Revista de la Academia Estadounidense de Psiquiatría Infantil y Adolescente . 57 (4): 235–244.e2. doi : 10.1016 / j.jaac.2018.01.015 . ISSN 0890-8567 . PMC 5877120 . PMID 29588049 .   
  93. ^ Emslie, Graham J .; Heiligenstein, John H .; Wagner, Karen Dineen; Hoog, Sharon L .; Ernesto, Daniel E .; Brown, Eileen; Nilsson, Mary; Jacobson, Jennie G. (octubre de 2002). "Fluoxetina para el tratamiento agudo de la depresión en niños y adolescentes: un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo" . Revista de la Academia Estadounidense de Psiquiatría Infantil y Adolescente . 41 (10): 1205-1215. doi : 10.1097 / 00004583-200210000-00010 . ISSN 0890-8567 . PMID 12364842 .  
  94. ^ Mulsant, Benoit H .; Blumberger, Daniel M .; Ismail, Zahinoor; Rabheru, Kiran; Rapoport, Mark J. (agosto de 2014). "Un enfoque sistemático de la farmacoterapia de la depresión mayor geriátrica" . Clínicas de Medicina Geriátrica . 30 (3): 517–534. doi : 10.1016 / j.cger.2014.05.002 . ISSN 0749-0690 . PMC 4122285 . PMID 25037293 .