Smoothened es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SMO . Smoothened es un receptor acoplado a proteína G de Clase Frizzled (Clase F) [5] [6] que es un componente de la vía de señalización del erizo y se conserva de las moscas a los humanos. Es el objetivo molecular de la ciclopamina teratógena natural . [7] También es el objetivo de Vismodegib , el primer inhibidor de la vía hedgehog aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) . [8]
SMO |
---|
|
Estructuras disponibles |
---|
PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
---|
Lista de códigos de identificación de PDB |
---|
4JKV , 4N4W , 4O9R , 4QIM , 4QIN , 5L7I |
|
|
Identificadores |
---|
Alias | SMO , FZD11, Gx, SMOH, receptor de clase alisado y rizado, CRJS, PHLS |
---|
Identificaciones externas | OMIM : 601500 MGI : 108075 HomoloGene : 4115 GeneCards : SMO |
---|
Ubicación de genes ( humanos ) |
---|
![Cromosoma 7 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 7 (humano) [1] |
---|
| Banda | 7q32.1 | Comienzo | 129.188.633 pb [1] |
---|
Final | 129,213,545 pb [1] |
---|
|
Ubicación de genes ( ratón ) |
---|
![Cromosoma 6 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 6 (ratón) [2] |
---|
| Banda | 6 A3,3 | 6 12,36 cm | Comienzo | 29.735.503 pb [2] |
---|
Final | 29,761,365 pb [2] |
---|
|
Patrón de expresión de ARN |
---|
![PBB GE SMO 218629 en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Más datos de expresión de referencia |
|
Ontología de genes |
---|
Función molecular | • patched unión • GO: proteína de unión 0001948 • fármaco de unión • transmembrana de señalización de la actividad del receptor • actividad transductor de señal • la actividad del receptor acoplado a la proteína G • Wnt-proteína de unión • la actividad del receptor activado por Wnt
|
---|
Componente celular | • citoplasma • endocítica vesícula de membrana • membrana • caveola • proyección celular • extracelular exosome • Golgi aparato • intracelular membrana acotada orgánulo • membrana plasmática • ciliar punta • ciliar membrana • cilio • componente integral de membrana
|
---|
Proceso biológico | • proceso de especificación del patrón • morfogénesis del páncreas • regulación negativa de la unión del ADN • vía de señalización suavizada involucrada en el patrón de la médula espinal ventral • vasculogénesis • bucle cardíaco • odontogénesis de un diente que contiene dentina • morfogénesis del tabique auricular • vía de señalización del receptor de la superficie celular • regulación positiva del mesenquimal proliferación celular • morfogénesis de la corteza cerebelosa • regulación positiva del crecimiento de organismos multicelulares • morfogénesis del folículo piloso • regulación de la morfogénesis del corazón • desarrollo de células pancreáticas tipo B • regulación positiva de la proliferación de neuroblastos • desarrollo del sistema renal • regulación positiva de la ramificación implicada en la morfogénesis de yemas ureterales • positivo regulación de Smoothened vía de señalización • osificación • embrionario órgano desarrollo • desarrollo dentado gyrus • epitelial-mesenquimal señalización celular • regulación de mantenimiento de la población de células madre • en el desarrollo embrionario el útero • respuesta celular al colesterol • regulación negativa de la expresión génica • regulación positiva de la transcripción, de plantilla de ADN • prosencéfalo morfogénesis • regulación negativa de desarrollo del folículo de pelo • el desarrollo del sistema nervioso central • diferenciación de las neuronas del sistema nervioso central • regulación positiva de la importación de proteínas en el núcleo • Smoothened vía de señalización • proteína G -vía de señalización del receptor acoplado • crecimiento de organismos multicelulares • desarrollo del tálamo • regulación positiva de la proliferación de células epiteliales • vía de señalización suavizada implicada en la regulación de la proliferación de células precursoras de células granulares cerebelosas • especificación del destino celular • estabilización de proteínas • regulación positiva del crecimiento de órganos • regulación negativa de proceso apoptótico • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • crecimiento del desarrollo • diferenciación osteoblástica • determinación de la asimetría izquierda / derecha en el mesodermo lateral • desarrollo de la corteza cerebral • regulación de la expresión génica • homeostasis del número de c ells dentro de un tejido • patrón del tubo neural dorsal / ventral • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • formación del patrón dorsal / ventral • migración de mioblastos • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción diana hh • determinación de la línea media ventral • desarrollo celular • activación de astrocitos • corazón morfogénesis • transición mesenquimal a epitelial implicada en la formación de vesículas renales metanéfricas • desarrollo de somitas • diferenciación de células epiteliales de glándula mamaria • desarrollo de organismos multicelulares • regulación positiva de la expresión génica • determinación de simetría izquierda / derecha • desarrollo de fibras musculares esqueléticas • migración de células de la cresta neural • positivo regulación de la proliferación de la población celular • localización de proteínas en el núcleo • desarrollo del tracto digestivo • regulación negativa de la diferenciación de células epiteliales • especificación del eje izquierdo / derecho • especificación del patrón anterior / posterior • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • transducción de señales ión • desarrollo del intestino medio • vía de señalización Wnt no canónica • vía de señalización Wnt canónica
|
---|
Fuentes: Amigo / QuickGO |
|
Ortólogos |
---|
Especies | Humano | Ratón |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (ARNm) | | |
---|
RefSeq (proteína) | | |
---|
Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 129,19 - 129,21 Mb | Crónicas 6: 29,74 - 29,76 Mb |
---|
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
---|
Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
|
Smoothened (Smo) es una proteína transmembrana clave que es un componente clave de la vía de señalización hedgehog , un sistema de comunicación célula-célula crítico para el desarrollo embrionario y la homeostasis del tejido adulto . [9] [10] Las mutaciones en proteínas que transmiten señales de Hh entre las células causan defectos de nacimiento y cáncer . [11] La proteína que transporta la señal Hh a través de la membrana es la oncoproteína y el receptor acoplado a proteína G (GPCR) Smoothened (Smo). Smo está regulado por un receptor transmembrana separado para ligandos Hh llamado Patched (Ptc). La Ptc en sí misma es un supresor de tumores que mantiene fuera de la vía Hh al inhibir Smo. La señalización excesiva de Hh que impulsa el cáncer de piel y cerebro humano es causada con mayor frecuencia por mutaciones inactivantes en Ptc o por mutaciones de ganancia de función en Smo. Si bien los agonistas y antagonistas directos de Smo , como SAG y vismodegib , pueden unirse y activar o inhibir a Smo, la forma en que Ptc inhibe a Smo de forma endógena sigue siendo un misterio en el campo.
Actualmente, Smo está dirigido e inhibido directamente por un fármaco de molécula pequeña, vismodegib, para el tratamiento del cáncer de células basales avanzado; sin embargo, la resistencia generalizada a este fármaco se ha convertido en un problema frecuente. [12] [13] Encontrar otro método para apuntar a la actividad de Smo en cánceres impulsados por Hh proporcionaría información valiosa para nuevas terapias. La identificación de estos sitios sensibles a Ptc en Smo ayudará a resolver un antiguo misterio en la señalización de Hh y sugerirá nuevas estrategias terapéuticas para bloquear la actividad de Smo en cánceres impulsados por Hh.
![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .
La localización celular juega un papel esencial en la función de SMO, que se ancla a la membrana celular como una proteína transmembrana de 7 pasos. La estimulación del receptor transmembrana parcheado de 12 pasos por el ligando sónico hedgehog conduce a la translocación de SMO al cilio primario en vertebrados en un proceso que implica la salida del parche del cilio primario, donde normalmente se localiza en su estado no estimulado. [14] El SMO de vertebrados que está mutado en el dominio requerido para la localización ciliar a menudo no puede contribuir a la activación de la vía hedgehog. [15] Por el contrario, SMO puede localizarse constitutivamente en el cilio primario y potencialmente activar la señalización de la vía de manera constitutiva como resultado de una mutación de triptófano a leucina en el dominio antes mencionado. [16] Se ha demostrado que el SMO se mueve durante la estimulación parcheada desde la membrana plasmática cerca del cilio primario hasta la propia membrana ciliar a través de una vía de transporte lateral a lo largo de la membrana, en contraposición al transporte dirigido por vesículas. Se sabe que la vía cAMP-PKA promueve el movimiento lateral de la transducción de señales SMO y hedgehog en general. [17] En invertebrados como Drosophila, SMO no se organiza en los cilios y, en cambio, generalmente se transloca a la membrana plasmática después de que el hedgehog se une al parche. [18]
Después de la localización celular, SMO debe activarse adicionalmente mediante un mecanismo distinto para estimular la transducción de la señal de hedgehog, pero ese mecanismo se desconoce. [19] Existe evidencia de la existencia de un ligando endógeno no identificado que se une a SMO y lo activa. Se cree que las mutaciones en SMO pueden imitar la conformación inducida por ligando de SMO y activar la transducción de señales constitutivas. [18]
SMO juega un papel clave en la represión transcripcional y la activación por el factor de transcripción de dedos de zinc Cubitus interruptus (Ci; conocido como Gli en vertebrados). Cuando la vía hedgehog está inactiva, un complejo de Fused (Fu), Suppressor of Fused (Sufu) y la proteína motora kinesin Costal-2 (Cos2) unen Ci a los microtúbulos. En este complejo, Cos2 promueve la escisión proteolítica de Ci activando la hiperfosforilación de Ci y el posterior reclutamiento de ubiquitina ligasa; el Ci escindido pasa a actuar como represor de la transcripción activada por hedgehog. Sin embargo, cuando la señalización de hedgehog está activa, Ci permanece intacta y actúa como un activador transcripcional de los mismos genes que suprime su forma escindida. [20] [21] Se ha demostrado que SMO se une a Costal-2 y desempeña un papel en la localización del complejo Ci y la prevención de la escisión de Ci. [22] [23] Además, se sabe que el SMO de vertebrados contribuye a la activación de Gli como factor de transcripción a través de la asociación con estructuras ciliares como Evc2 , pero estos mecanismos no se comprenden completamente. [18]
![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Sitios de unión de esteroles en Smo CRD y TMD
Una de las principales hipótesis en el campo es que el Ptc regula el Smo al bloquear su acceso al colesterol o un esterol relacionado. [24] Se ha propuesto que el colesterol activa Smo, y posteriormente la señalización de Hh, al ingresar al sitio activo a través de un "túnel de oxisterol" hidrofóbico, que puede adoptar conformaciones abiertas o cerradas para permitir la activación o inactivación de Smo, respectivamente, debido a permite la unión de esteroles. [25] [26] Shh funcionaría inhibiendo Ptc, lo que aumentaría las concentraciones de colesterol accesibles y permitiría la activación de Smo y la transmisión de la señal Hh. [27] Una estructura cristalina reciente ha identificado dos sitios de unión de esteroles en Smo, pero aún no se ha determinado qué sitio está regulado endógenamente por Ptc. Los sitios potenciales de regulación incluyen el dominio extracelular rico en cisteína (CRD) de Smo, así como un sitio profundo dentro del dominio transmembrana (TMD). [28] [29] [30]
Debido a la abundancia de colesterol en la membrana plasmática (hasta un 50% en moles), también se ha propuesto que la Ptc regula la actividad de Smo controlando la accesibilidad del colesterol específicamente dentro de la membrana de los cilios primarios , que contiene una menor cantidad, y por lo tanto, un grupo de colesterol accesible más fácilmente regulado. [28] [31]
Normalmente, tras la activación y liberación de la inhibición por Ptc, Smo se reubicará en los cilios primarios y Ptc se difundirá fuera de la membrana ciliar. [32] Tras la inactivación, Smo ya no se concentra en la membrana ciliar. Esta hipótesis está respaldada por métodos que pueden aumentar o reducir la reserva de colesterol accesible, con un aumento o disminución posterior de la señalización de Hh. Se ha demostrado que este conjunto de colesterol accesible es distinto del conjunto de colesterol de la membrana plasmática general en que está disponible para la interacción de proteínas y la captación celular. También se ha demostrado que la membrana ciliar contiene niveles más bajos de colesterol accesible debido al secuestro de colesterol por la esfingomielina . Además del papel del colesterol como agonista de la vía de Hh, se ha demostrado que los niveles de colesterol dentro de la membrana ciliar aumentan rápidamente con el tratamiento con Shh solo en presencia de Ptc, lo que sugiere además la regulación de Ptc del colesterol accesible como el mecanismo detrás de la activación / inhibición de Smo. . [27] Además, las simulaciones de Molecular Dynamics sugieren que vismodegib inhibe Smo a través de un cambio conformacional que evita que el colesterol se una. [33] Esto sugiere la hipótesis de que Ptc funciona impidiendo el acceso de Smo al colesterol, y tras la inhibición de Ptc por Shh, Smo obtiene acceso al colesterol y se activa posteriormente, transmitiendo la señal Hh.
SMO puede funcionar como un oncogén . La activación de mutaciones de SMO puede conducir a una activación no regulada de la vía hedgehog y servir como mutaciones impulsoras para cánceres como meduloblastoma , carcinoma de células basales , cáncer de páncreas y cáncer de próstata . [16] [34] Como tal, SMO es un objetivo atractivo para fármacos contra el cáncer, junto con los muchos agonistas y antagonistas de la vía hedgehog que se sabe que se dirigen directamente a SMO. [dieciséis]
Se sabe que el colesterol es crucial en la regulación de la vía general del erizo, y las mutaciones congénitas en las vías de síntesis del colesterol pueden inactivar el SMO específicamente, lo que conduce a trastornos del desarrollo. [35] Por ejemplo, se sabe que el oxisterol 20 (S) -OHC activa el SMO de vertebrados al unirse al dominio rico en cisteína cerca de su región amino terminal extracelular. En el contexto del cáncer, 20 (S) -OHC es el objetivo de un inhibidor de unión de oxisterol anti-cáncer propuesto. [18]