El factor de transcripción T-box TBX3 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TBX3 . [1] [2]
T-box 3 (TBX3) es un miembro de la familia de factores de transcripción de genes T-box que comparten un dominio de unión al ADN altamente conservado conocido como T-box . La familia de genes T-box consta de 17 miembros en ratones y humanos que se agrupan en cinco subfamilias, a saber, Brachyury (T), T-brain (Tbr1), TBX1, TBX2 y TBX6. Tbx3 es un miembro de la subfamilia Tbx2 que incluye Tbx2 , Tbx4 y Tbx5 . [3] El gen TBX3 humano se asigna al cromosoma 12 en la posición 12q23-24.1 y consta de 7 exones que codifican una proteína de 723 aminoácidos (liberación de ensamblaje ENSEMBL GRCh38.p12).
TBX3 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TBX3 , TBX3-ISO, UMS, XHL, T-box 3, factor de transcripción T-box 3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601621 MGI : 98495 HomoloGene : 4371 GeneCards : TBX3 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 114,67 - 114,68 Mb | Crónicas 5: 119,67 - 119,68 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [6] | [7] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Empalme de transcripciones
El procesamiento alternativo y el empalme dan como resultado al menos 4 isoformas TBX3 distintas, siendo TBX3 y TBX3 + 2a las isoformas predominantes. TBX3 + 2a resulta del corte y empalme alternativo del segundo intrón que conduce a la adición del exón + 2a y, en consecuencia, esta isoforma tiene 20 aminoácidos adicionales dentro del dominio de unión al ADN de la caja T. [8] [9] Las funciones de TBX3 y TBX3 + 2a pueden variar ligeramente entre diferentes tipos de células. [9] [10] [11] [12] [13] [14]
Estructura y función
TBX3 tiene dominios que son importantes para su función de factor de transcripción que incluyen un dominio de unión al ADN (DBD) también llamado caja T, una señal de localización nuclear, dos dominios de represión (R2 y R1) y un dominio de activación (A). [15] La caja T reconoce una secuencia de ADN palindrómico (T (G / C) ACACCT AGGTGTGAAATT) conocida como elemento T, o medios sitios dentro de esta secuencia llamados elementos medios T, aunque también puede reconocer variaciones dentro del consenso Secuencias de elementos T. Si bien hay 29 sitios de fosforilación previstos en la proteína TBX3, solo se han caracterizado completamente SP190, SP692 y S720. Las quinasas implicadas son ciclina A-CDK2 en SP190 o SP354, proteína quinasa activada por mitógenos (MAP) p38 en SP692 en células de riñón embrionario y AKT3 en S720 en melanoma. Estas modificaciones actúan de una manera dependiente del contexto para promover la estabilidad de la proteína TBX3, la localización nuclear y la actividad transcripcional. [16] [17]
TBX3 puede activar y / o reprimir sus genes diana uniendo un elemento T o sitios de medio elemento T. [18] De hecho, Tbx3 se une a elementos T altamente conservados para activar los promotores de Eomes , T , Sox17 y Gata6, que son factores esenciales para la diferenciación del mesodermo y endodérmico extra embrionario . [19] [20] Además, en el contexto del cáncer, TBX3 reprime directamente los reguladores del ciclo celular p19 ARF / p14 ARF , [21] p21 WAF1 [22] y TBX2 [23] así como E-cadherina [11] que codifica una molécula de adhesión celular, para promover la proliferación y la migración. TBX3 reprime directamente una región del promotor PTEN que carece de elementos T putativos, pero que forma una unidad reguladora importante para los activadores transcripcionales PTEN , lo que aumenta la posibilidad de que TBX3 también reprima algunos de sus genes diana al interferir con los activadores transcripcionales. [24]
La función de TBX3 como represor transcripcional o activador transcripcional está, en parte, modulada por cofactores proteicos. Por ejemplo, puede interactuar con otros factores de transcripción como Nkx2-5, Msx 1/2 [25] y Sox4 [26] para ayudarlo a unirse a sus genes diana para regular el desarrollo del corazón [10] [27] [28] [ 29] [30] y puede interactuar con las histonas desacetilasas (HDAC) 1, 2, 3 y 5 para reprimir p14ARF en el cáncer de mama y con HDAC5 para reprimir la E-cadherina y promover la metástasis en el carcinoma hepatocelular. [31] [32] Por último, TBX3 también puede cooperar con otros factores para inhibir el proceso de empalme de ARNm mediante la unión directa de ARN que contienen el motivo central de un elemento T. [10] [11] [12] [13] [14] De hecho, TBX3 interactúa con el coactivador de AP1 y el receptor de estrógeno (CAPERα) para reprimir el ARN largo no codificante, Urotelial Cancer Associated 1 (UCA1), que conduce a la derivación de la senescencia mediante la estabilización del ARNm de p16INK4a. [33]
Papel en el desarrollo
Durante el desarrollo embrionario del ratón, Tbx3 se expresa en la masa celular interna del blastocisto, en el mesodermo extraembrionario durante la gastrulación y en el corazón en desarrollo, extremidades, [34] estructuras musculoesqueléticas, [35] glándulas mamarias, [36] sistema nervioso, [37] piel, [38] ojo, [39] hígado, [40] páncreas, [41] pulmones [42] y genitales. [8] Los embriones nulos de Tbx3 muestran defectos en, entre otras estructuras, el corazón, las glándulas mamarias y las extremidades y mueren en el útero en el día embrionario E16.5, muy probablemente debido a defectos del saco vitelino y del corazón. Estas observaciones, junto con muchos otros estudios, han demostrado que la Tbx3 desempeña un papel crucial en el desarrollo del corazón [43] las glándulas mamarias, [44] las extremidades [45] y los pulmones. [46] TBX3 se ha implicado en la regulación de genes diana Wnt mediante diafonía específica de tejido con la proteína BCL9 . [47]
Papel en las células madre
Las células madre embrionarias (ESC) y las células madre adultas son células indiferenciadas que, cuando se dividen, tienen el potencial de seguir siendo una célula madre o de diferenciarse en otras células especializadas. Las células madre adultas son células progenitoras multipotentes que se encuentran en numerosos tejidos adultos y, como parte del sistema de reparación del cuerpo, pueden convertirse en más de un tipo celular, pero son más limitadas que las ESC. [48] TBX3 se expresa en gran medida en las ESC de ratón (mESC) y parece tener una función doble en estas células. En primer lugar, puede mejorar y mantener la pluripotencia de las células madre al prevenir la diferenciación y mejorar la autorrenovación y, en segundo lugar, puede mantener la pluripotencia y el potencial de diferenciación de mESCS. [49] [50] Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son células similares a las ESC que pueden generar cantidades escalables de tejido relevante y son de gran interés para su aplicación en medicina regenerativa personalizada, detección de drogas y para nuestra comprensión de la señalización celular. redes que regulan el desarrollo embrionario y la enfermedad. Los estudios in vitro han demostrado que Tbx3 es un factor importante que, junto con KLF4, SOX2, OCT4, Nanog, LIN-28A y C-MYC, pueden reprogramar células somáticas para formar células iPS. [51]
Significación clínica
TBX3 se ha relacionado con enfermedades humanas, incluido el síndrome mamario cubital, [52] obesidad, [37] artritis reumatoide [53] y cáncer. [54]
En los seres humanos, las mutaciones heterocigóticas de TBX3 conducen al trastorno del desarrollo autosómico dominante, síndrome mamario cubital (UMS), que se caracteriza por una serie de características clínicas que incluyen hipoplasia de las glándulas mamarias y apocrinas, defectos de las extremidades superiores, malformaciones de la areola, estructuras dentales, corazón y genitales. [8] [55] Se notificaron varias mutaciones que causan UMS en el gen TBX3, que incluyen 5 mutaciones sin sentido, 8 cambios de marco (debido a deleción, duplicación e inserción), 3 mutaciones sin sentido y 2 mutaciones en el sitio de empalme. Las mutaciones sin sentido dentro del dominio T o la pérdida de RD1 dan como resultado transcripciones aberrantes y proteínas truncadas de TBX3. Estas mutaciones conducen a la reducción de la unión al ADN, el control de la transcripción y la regulación del corte y empalme de TBX3 y la pérdida de función y están asociadas con el fenotipo más severo de UMS. [21] [56] [57] [58]
Tbx3 se expresa en poblaciones heterogéneas de neuronas de núcleo arqueado hipotalámico que controlan la homeostasis energética regulando el apetito y el gasto energético y se demostró que la ablación de la función TBX3 en estas neuronas causa obesidad en modelos de ratón. Es importante destacar que Tbx3 demostró ser un actor clave en la conducción de la heterogeneidad funcional de las neuronas hipotalámicas y esta función se conservó en ratones, drosophila y humanos. [37] Los estudios de asociación de todo el genoma también relacionaron causalmente TBX3 con la susceptibilidad a la artritis reumatoide (AR) y un estudio reciente identificó a Tbx3 como un gen candidato para AR en modelos de ratón con artritis inducida por colágeno (CIA). [53] [59] La gravedad de la AR se correlacionó directamente con los niveles séricos de TBX3 en los modelos de ratón CIA. Además, se demostró que Tbx3 reprime la proliferación de linfocitos B y activa la respuesta inmune humoral que está asociada con la inflamación crónica de la membrana sinovial que conduce a AR. Por lo tanto, Tbx3 puede ser un actor importante en la regulación del sistema inmunológico y podría usarse como un biomarcador para el diagnóstico de la gravedad de la AR. [53]
TBX3 se sobreexpresa en una amplia gama de carcinomas (cáncer de mama, páncreas, melanoma, hígado, pulmón, gástrico, ovario, vejiga y cabeza y cuello) y sarcomas (condrosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial) y existen pruebas convincentes que contribuye a varias características del cáncer. De hecho, TBX3 puede evitar la senescencia celular, la apoptosis y la anoikis, así como promover la proliferación celular descontrolada, la formación de tumores, la angiogénesis y la metástasis. [14] [32] [54] [60] [61] [62] Además, TBX3 contribuye a la expansión de las células madre cancerosas (CSC) y es un actor clave en la regulación de los genes relacionados con la pluripotencia en estas células. Las CSC contribuyen a la recaída del tumor y la resistencia a los medicamentos y, por lo tanto, este puede ser otro mecanismo por el cual TBX3 contribuye a la formación de cáncer y la agresividad del tumor. [63] Los mecanismos por los que TBX3 contribuye a los procesos oncogénicos implican, en parte, su capacidad para inhibir las vías supresoras de tumores p14 ARF / p53 / p21 WAF1 / CIP1 , [15] [31] [64] p16 INK4a / pRb, p57 KIP2 , [65] PTEN , [24] E-cadherina [60] [61] y activación de los genes asociados a angiogénesis FGF2 y VEGF-A [66] y el gen EMT SNAI. [14] Algunas de las moléculas de señalización oncogénicas identificadas que regulan positivamente TBX3 incluyen TGF-β, [23] [67] BRAF-MAPK, [68] c-Myc, [16] AKT, [69] y PLC ᗴ / PKC. [70] La función de TBX3 también está regulada por la fosforilación de p38-MAPK, AKT3 y ciclina A / CDK2 [16] y por cofactores proteicos, que incluyen PRC2, [65] Histona Deacetilasas 1, 2, 3 y 5 [31] y CAPERα. [33]
También hay evidencia de que TBX3 puede funcionar como supresor de tumores. Durante la oncogénesis, TBX3 se silencia por metilación en algunos cánceres y esto se asoció con una supervivencia general deficiente, resistencia a la terapia del cáncer y un fenotipo más invasivo. [71] [72] [73] Además, TBX3 se sobreexpresa en las células de fibrosarcoma y la eliminación de TBX3 de estas células dio lugar a un fenotipo más agresivo. [74]
Referencias
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enlaces externos
- TBX3 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O15119 (factor de transcripción TBX3 de T-box) en el PDBe-KB .