La taipoxina es una potente mio y neurotoxina , que se aisló del veneno del taipán costero Oxyuranus scutellatus o también conocido como taipán común. [1] La taipoxina, como muchas otras neurotoxinas presinápticas, son toxinas de la fosfolipasa A 2 (PLA 2 ), que inhiben / bloquean por completo la liberación del transmisor motor acetilcolina y provocan la muerte por parálisis de los músculos respiratorios ( asfixia ). [2] Es la neurotoxina más letal aislada de cualquier veneno de serpiente hasta la fecha.
Subunidad α de taipoxina | ||||||
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Identificadores | ||||||
Organismo | ||||||
Símbolo | ? | |||||
UniProt | P00614 | |||||
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Subunidad β1 de taipoxina | ||||||
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Símbolo | ? | |||||
PDB | 3VC0 | |||||
UniProt | P00615 | |||||
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Subunidad β2 de taipoxina | ||||||
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Símbolo | ? | |||||
PDB | 3vbz | |||||
UniProt | P0CG57 | |||||
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Subunidad γ de taipoxina | ||||||
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Organismo | ||||||
Símbolo | ? | |||||
UniProt | P00616 | |||||
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La masa molecular del heterotrímero es de aproximadamente 46.000 Dalton ; que comprende monómeros α, β y γ 1: 1: 1. [3] La dosis letal mediana (DL 50 ) para ratones es de alrededor de 1 a 2 μg / kg ( inyección subcutánea ). [4] [1]
Historia
La taipoxina y otras toxinas PLA 2 han evolucionado a partir de las enzimas PLA 2 digestivas . [5] El veneno todavía funciona con el andamio de proteína PLA 2 con puentes múltiples de disulfuro casi idéntico , que causa el mecanismo hidrolítico de la enzima . [6] Sin embargo, se cree que bajo una evolución estricta, las presiones de selección de la inmovilización de la presa y, por lo tanto, la alimentación prolongada, hacen que la enzima PLA 2 pierda su llamado bucle pancreático y mutaciones para la unión de la toxina con las membranas presinápticas de las placas terminales de las neuronas motoras. [7] [8] [9]
Estructura
La taipoxina es un complejo ternario que consta de tres subunidades de monómeros α, β y γ en una proporción de 1: 1: 1, también llamadas subunidades homólogas A, B y C. [6] Estas subunidades se distribuyen por igual en la estructura y juntas las estructuras tridimensionales de estos tres monómeros forman un núcleo compartido de tres hélices α, un sitio de unión de Ca 2+ y un canal hidrófobo al que se unen las cadenas de acilo graso. [7]
El complejo α y β consta de 120 residuos de aminoácidos que están reticulados por 7 puentes disulfuro . La subunidad alfa es muy básica ( pH (I) > 10) y la única que presenta neurotoxicidad. El complejo β es neutro y se puede separar en dos isoformas. β1 y β2 son intercambiables pero difieren ligeramente en la composición de aminoácidos. El complejo γ contiene 135 residuos de aminoácidos que están reticulados por 8 puentes disulfuro. Es muy ácido debido a los 4 residuos de ácido siálico , que pueden ser importantes para la formación de complejos. La subunidad gamma también parece funcionar como un protector del complejo alfa, evitando el aclaramiento renal rápido o la degradación proteolítica . También aumenta la especificidad en el objetivo y podría estar involucrado en la unión de la unidad alfa. [10] Todo el complejo es ligeramente ácido con un pH (I) de 5, pero con un pH más bajo y / o una fuerza iónica alta, las subunidades se disocian.
Así como el PLA 2 enzima la PLA 2 toxina es Ca 2+ dependiente para hidrolizar enlaces éster de acilo graso en la posición sn-2 de glicerol fosfolípidos . [7] En función de disulfuro posiciones de puente y longitudes de extremos C-terminales de estas PLA 2 enzimas / PLA 2 toxinas se clasifican en tres clases. Estas clases también son una indicación de la toxicidad de PLA 2 / PLA 2 , ya que los PLA 2 de las secreciones pancreáticas, el veneno de abeja o los venenos de elápidos débiles se agrupan en la clase I, mientras que los PLA 2 de los venenos de viperidos más potentes que causan inflamación los exudados se agrupan en la clase II. Sin embargo, la mayoría de los venenos de serpientes son capaces de más de una actividad tóxica, como citotoxicidad , miotoxicidad, neurotoxicidad , actividad anticoagulante y efectos hipotensores . [11] [12]
Proceso de aislamiento
La taipoxina se puede purificar del veneno del taipán costero mediante cromatografía de filtración en gel . [1] Además de la taipoxina, el veneno consta de muchos componentes diferentes, responsables de los complejos síntomas. [13]
Mecanismo de acción
Al principio, se pensaba que la taipoxina solo era neurotóxica. Los estudios mostraron un aumento en la liberación de acetilcolina, lo que indica una actividad presináptica. [1] Otros experimentos demostraron que la taipoxina inhibía las respuestas a los estímulos eléctricos en mayor medida que la reacción a la acetilcolina administrada adicionalmente. Esto llevó a la conclusión de que Taipoxin tiene efectos presinápticos y postsinápticos. Además del aumento de la liberación de acetilcolina, inhibe el reciclaje vesicular. [14] Estudios más recientes mostraron que la toxina también tiene un efecto miotóxico . La inyección de taipoxina en las patas traseras de ratas conduce a la formación de edemas y degeneración muscular. [15] El estudio también respalda los hallazgos de Fohlman, [1] de que la subunidad α produce la potencia PLA 2 , que es similar a la potencia de la notexina. [16] Aun así, el potencial completo de la toxina cruda solo se alcanza mediante la combinación de las subunidades α y γ. [15]
Se ha realizado un experimento similar [17] volviendo a centrarse en los compuestos neuronales. 24 horas después de la inyección, la inervación se vio comprometida hasta el punto de no poder identificar los axones intactos. Esto mostró que las toxinas similares a la taipoxina conducen al agotamiento de los transmisores de las terminales nerviosas y conducen a la degeneración de las terminales nerviosas y de los axones intramusculares. [18] En las células cromafines, la taipoxina mostró la capacidad de ingresar a las células a través de mecanismos independientes de Ca 2+ . Allí mejoró la liberación de catecolaminas en las células despolarizantes al desmontar la F-actina en la barrera citoesquelética. Esto podría conducir a una redistribución de vesículas que promueva el acceso inmediato al área subplasmalemmal. [19]
Más estudios de investigación han encontrado posibles socios de unión de Taipoxin, lo que daría más información sobre cómo se transporta Taipoxin a las terminales nerviosas y axones intramusculares. [20] [21]
Toxicidad
La toxicidad de la taipoxina u otras toxinas PLA 2 a menudo se mide con su capacidad para cortar fosfolípidos de cadena corta o análogos de fosfolípidos. [22] Para la taipoxina PLA 2, la actividad se estableció en 0,4 mmol / min / mg, y la constante de unión (K) de la taipoxina sería igual a: K Taipoxina = K A + K B + K C ya que consta de 3 enzimas dominios / subunidades. [6] Sin embargo, no se estableció ninguna correlación entre la actividad de PLA 2 y la toxicidad, ya que la farmacocinética y las propiedades de unión a la membrana son más importantes. Una unión a la membrana más específica conduciría a la acumulación de taipoxina en las membranas plasmáticas de las neuronas motoras. [23] [24] [25]
Tratamiento
El tratamiento de elección es un antiveneno producido por CSL Ltd en 1956 en Australia sobre la base de plasma de caballo inmunizado. [26] Después de ser mordidos, la mayoría de los pacientes desarrollarán un envenenamiento sistémico, cuya evidencia clínica suele estar presente en dos horas. Este efecto se puede retrasar aplicando medidas de primeros auxilios, como la inmovilización. [13] Además de las neurotoxinas, el veneno de taipán contiene anticoagulantes cuyo efecto también es inhibido por el antiveneno.
Toxinas similares
Al igual que Taipoxin, hay toxinas con diferentes subunidades de los dominios PLA:
La notexina es un monómero del veneno de Notechis scutatus , la β-bungarotoxina es un heterodímero del veneno de krait con bandas chinas ( Bungarus multicinctus ) y la textilotoxina es un pentámero del veneno de Pseudonaja textilis oriental .
Referencias
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