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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Torisel |
| Otros nombres | CCI-779 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a607071 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración | Intravenoso |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Metabolismo | Hígado |
| Vida media de eliminación | 17,3 horas (temsirolimus); 54,6 horas (sirolimus) [2] |
| Excreción | Orina (4,6%), heces (78%) [2] |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII |
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| KEGG |
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| CHEMBL |
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| Tablero CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta de información ECHA | 100.211.882 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 56 H 87 N O 16 |
| Masa molar | 1 030 0,303 g · mol -1 |
  (¿qué es esto?) (verificar) | |
El temsirolimus , vendido bajo la marca Torisel , es un fármaco intravenoso para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR), desarrollado por Wyeth Pharmaceuticals y aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en mayo de 2007, [3] y también fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en noviembre de 2007. [1] Es un derivado y profármaco del sirolimus .
Mecanismo de acción [ editar ]
El temsirolimus es un inhibidor específico de mTOR e interfiere con la síntesis de proteínas que regulan la proliferación, el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. Aunque el temsirolimus muestra actividad por sí solo, también se sabe que se convierte en sirolimus (rapamicina) in vivo; [4] por lo tanto, su actividad puede atribuirse más a su metabolito que al profármaco en sí (a pesar de que el fabricante afirma lo contrario). [5] El tratamiento con temsirolimus conduce a la detención del ciclo celular en la fase G1 y también inhibe la angiogénesis tumoral al reducir la síntesis de VEGF . [6]
mTOR ( objetivo de la rapamicina en los mamíferos ) es una enzima quinasa dentro de la célula que recopila e interpreta las numerosas y variadas señales de crecimiento y supervivencia que reciben las células tumorales. [7] Cuando se activa la actividad quinasa de mTOR, aumentan sus efectores posteriores, la síntesis de proteínas del ciclo celular como la ciclina D y el factor inducible por hipoxia-1a ( HIF-1a ). HIF-1a luego estimula VEGF . [8] Si la quinasa mTOR está activada o no, determina si la célula tumoral produce proteínas clave necesarias para la proliferación, el crecimiento, la supervivencia y la angiogénesis . [9]
La mTOR se activa en las células tumorales mediante diversos mecanismos, incluidos los receptores tirosina quinasas de superficie del factor de crecimiento, los oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores . Se sabe que estos factores de activación son importantes para la transformación y progresión maligna . [10] mTOR es particularmente importante en la biología del cáncer renal (CCR) debido a su función en la regulación de los niveles de HIF-1a. La mutación o pérdida del gen supresor de tumores de von Hippel Lindau es común en el CCR y se manifiesta por una degradación reducida de HIF-1a. En los tumores de CCR, el mTOR activado exacerba aún más la acumulación de HIF-1a al aumentar la síntesis de este factor de transcripción y sus productos génicos diana angiogénicos.[11]
Eficacia [ editar ]
En un estudio internacional de fase III de tres brazos con 626 pacientes de mal pronóstico y no tratados previamente, se comparó temsirolimus, interferón-α y la combinación de ambos agentes. La mediana de supervivencia global mejoró significativamente en el grupo de temsirolimus (10,9 meses) en comparación con el grupo de interferón-α (7,3 meses) y el grupo de combinación (8,4 meses). Se necesitan más estudios para determinar el papel del temsirolimus en el tratamiento de primera línea de pacientes con un pronóstico más favorable, cómo se puede combinar con otros agentes dirigidos y como terapia secuencial con sunitinib o sorafenib . [12]
Reacciones adversas [ editar ]
El perfil de toxicidad se basa en lo que se encontró en el ensayo de fase III. [13]
- reacción adversa
- fatiga
- erupción cutanea
- mucositis
- anomalías hematológicas
- disminución de la hemoglobina
- disminución de linfocitos
- anomalías de laboratorio
- aumento de triglicéridos
- aumento de glucosa
- disminución del fósforo
En general, el temsirolimus ha sido bien tolerado en entornos clínicos por pacientes con CCR avanzado. En pacientes con CCR, el perfil de efectos adversos del temsirolimus es principalmente de naturaleza metabólica, con un impacto mínimo en la calidad de vida en comparación con los efectos secundarios comúnmente observados con los inhibidores multiquinasas orales. El alto nivel de especificidad del temsirolimus por mTOR probablemente contribuye a la tolerabilidad del temsirolimus. Sin embargo, el temsirolimus aumenta la mortalidad en pacientes con cáncer. [14]
Toxicidad pulmonar [ editar ]
El temsirolimus se asocia con toxicidad pulmonar y el riesgo de desarrollar esta complicación puede aumentar en sujetos con funciones pulmonares anormales antes del tratamiento o antecedentes de enfermedad pulmonar. [15] El riesgo de enfermedad pulmonar intersticial aumenta con dosis de temsirolimus superiores a 25 mg, cuyos síntomas pueden incluir tos seca, fiebre, eosinofilia, dolor de pecho y disnea de esfuerzo. La toxicidad generalmente se presenta temprano (en días o semanas) o tardía (meses o años) después del tratamiento. [dieciséis]
Dosificación [ editar ]
Aunque pueden producirse reacciones a la perfusión mientras se administra temsirolimus, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad que se produjeron el mismo día que la administración de temsirolimus no fueron graves. Se recomienda el tratamiento previo con antihistamínicos (p. Ej., 25-50 mg de difenhidramina, 30 minutos antes de la administración) para minimizar el riesgo de una reacción alérgica. [13] [16]
Ver también [ editar ]
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de mTOR
Referencias [ editar ]
- ^ a b "Torisel EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 6 de noviembre de 2020 .
- ^ a b Monografía del fármaco temsirolimus . Formulario de CCO - Junio de 2014: Cancer Care Ontario. pag. 2.Mantenimiento de CS1: ubicación ( enlace )
- ^ "La FDA aprueba un nuevo fármaco para el cáncer de riñón avanzado" (Comunicado de prensa). EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 30 de mayo de 2007 . Consultado el 15 de octubre de 2013 .[ enlace muerto ]
- ^ Hastings, Kenneth. "Revisión de farmacología, número de solicitud 22-088" (PDF) . FDA . Consultado el 7 de marzo de 2015 .
- ^ "Monografía de temsirolimus para profesionales" . Drugs.com . Drugs.com . Consultado el 7 de marzo de 2015 .
- ^ Wan X, Shen N, Mendoza A, Khanna C, Helman LJ (mayo de 2006). "CCI-779 inhibe el crecimiento del xenoinjerto de rabdomiosarcoma por un mecanismo antiangiogénico vinculado a la orientación de la señalización de mTOR / Hif-1alpha / VEGF" . Neoplasia . 8 (5): 394–401. doi : 10.1593 / neo.05820 . PMC 1592447 . PMID 16790088 .
- ^ Rubio-Viqueira B, Hidalgo M (junio de 2006). "Orientación a mTOR para el tratamiento del cáncer". Opinión actual sobre drogas en investigación . 7 (6): 501–12. PMID 16784020 .
- ^ Hudson CC, Liu M, Chiang GG, Otterness DM, Loomis DC, Kaper F, et al. (Octubre de 2002). "Regulación de la expresión y función del factor 1 alfa inducible por hipoxia por el objetivo de mamífero de la rapamicina" . Biología Molecular y Celular . 22 (20): 7004-14. doi : 10.1128 / MCB.22.20.7004-7014.2002 . PMC 139825 . PMID 12242281 .
- ^ Del Bufalo D, Ciuffreda L, Trisciuoglio D, Desideri M, Cognetti F, Zupi G, Milella M (junio de 2006). "Potencial antiangiogénico de la diana de mamíferos del inhibidor de rapamicina temsirolimus" . Investigación del cáncer . 66 (11): 5549–54. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2825 . PMID 16740688 .
- ^ Dancey JE (septiembre de 2006). "Dianas terapéuticas: MTOR y vías relacionadas" . Biología y terapia del cáncer . 5 (9): 1065–73. doi : 10.4161 / cbt.5.9.3175 . PMID 16969122 .
- ^ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, Welsbie DS, Chan E, Fueger B, et al. (Enero de 2006). "El factor inducible por hipoxia determina la sensibilidad a los inhibidores de mTOR en el cáncer de riñón". Medicina de la naturaleza . 12 (1): 122–7. doi : 10,1038 / nm1337 . PMID 16341243 . S2CID 1853822 .
- ^ Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. (Mayo de 2007). "Temsirolimus, interferón alfa o ambos para el carcinoma avanzado de células renales". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 356 (22): 2271–81. doi : 10.1056 / NEJMoa066838 . PMID 17538086 .
- ↑ a b Bellmunt J, Szczylik C, Feingold J, Strahs A, Berkenblit A (agosto de 2008). "Perfil de seguridad de temsirolimus y manejo de efectos tóxicos en pacientes con carcinoma de células renales avanzado y características de mal pronóstico" . Annals of Oncology . 19 (8): 1387–92. doi : 10.1093 / annonc / mdn066 . PMID 18385198 .
- ^ Choueiri TK, Je Y, Sonpavde G, Richards CJ, Galsky MD, Nguyen PL, et al. (Agosto 2013). "Incidencia y riesgo de mortalidad relacionada con el tratamiento en pacientes con cáncer tratados con el objetivo de mamíferos de los inhibidores de la rapamicina" . Annals of Oncology . 24 (8): 2092–7. doi : 10.1093 / annonc / mdt155 . PMID 23658373 . Resumen de laicos : MedPage Today (17 de febrero de 2013).
- ^ Duran I, Siu LL, Oza AM, Chung TB, Sturgeon J, Townsley CA, et al. (Agosto de 2006). "Caracterización de la toxicidad pulmonar del inhibidor del ciclo celular temsirolimus". Revista europea del cáncer . 42 (12): 1875–80. doi : 10.1016 / j.ejca.2006.03.015 . PMID 16806903 .
- ^ a b Monografía del fármaco temsirolimus . Formulario de CCO - Junio de 2014: Cancer Care Ontario. pag. 4.Mantenimiento de CS1: ubicación ( enlace )
Enlaces externos [ editar ]
- "Temsirolimus" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
