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Diagrama de las vías TC-NER y GG-NER. Las dos vías difieren solo en el reconocimiento inicial del daño del ADN. [1]

La reparación por escisión de nucleótidos es un mecanismo de reparación del ADN . [2] El daño del ADN se produce constantemente debido a sustancias químicas (por ejemplo, agentes intercalantes ), radiación y otros mutágenos . Existen tres vías de reparación por escisión para reparar el daño del ADN monocatenario: reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de bases (BER) y reparación por desajustes de ADN (MMR). Si bien la vía BER puede reconocer lesiones específicas no voluminosas en el ADN, solo puede corregir las bases dañadas que son eliminadas por glicosilasas específicas . De manera similar, la vía MMR solo se dirige a pares de bases de Watson-Crick que no coinciden .

La reparación por escisión de nucleótidos (NER) es un mecanismo de escisión particularmente importante que elimina el daño del ADN inducido por la luz ultravioleta (UV). El daño del ADN UV da como resultado aductos de ADN voluminosos ; estos aductos son principalmente dímeros de timina y fotoproductos 6,4. El reconocimiento del daño conduce a la eliminación de un segmento de ADN monocatenario corto que contiene la lesión. El ADN monocatenario intacto permanece y la ADN polimerasa lo usa como plantilla para sintetizar una secuencia complementaria corta . La ligación final para completar la NER y formar un ADN de doble hebra se lleva a cabo mediante ADN ligasa.. La NER se puede dividir en dos subvías: NER genómica global (GG-NER o GGR) y NER acoplada a la transcripción (TC-NER o TCR). Las dos subrutas difieren en la forma en que reconocen el daño del ADN, pero comparten el mismo proceso para la incisión, reparación y ligadura de la lesión.

La importancia de la NER se evidencia en las enfermedades humanas graves que resultan de mutaciones genéticas innatas de las proteínas NER. El xeroderma pigmentoso y el síndrome de Cockayne son dos ejemplos de enfermedades asociadas a NER.

En eucariotas [ editar ]

La reparación por escisión de nucleótidos es más compleja en eucariotas que en procariotas , pero el principio general es similar. Hay 9 proteínas principales involucradas en NER en células de mamíferos. Las deficiencias en ciertas proteínas conducen a enfermedades; los nombres de las proteínas están asociados con la enfermedad. XPA , XPB , XPC , XPD, XPE , XPF y XPG se derivan de хeroderma pigmentosum y CSA y CSB representan proteínas vinculadas al síndrome de Cockayne. Además, las proteínas ERCC1 , RPA , RAD23A , RAD23B, y otros también participan en la reparación por escisión de nucleótidos. Una lista más completa de las proteínas implicadas en NER se encuentra a continuación .

La reparación por escisión de nucleótidos eucariotas se puede dividir en dos subrutas: NER genómico global (GG-NER) y NER acoplado a transcripción (TC-NER). Tres conjuntos diferentes de proteínas están involucrados en el reconocimiento de daños en el ADN para cada subvía. Después del reconocimiento del daño, las tres subrutas convergen para los pasos de doble incisión, reparación y ligadura.

Reconocimiento de daños [ editar ]

NER genómico global (GG-NER) [ editar ]

El esquema representa la unión de proteínas involucradas con GG-NER. [3]

La NER genómica global repara el daño en cadenas de ADN transcritas y no transcritas en genes activos e inactivos en todo el genoma. Este proceso no depende de la transcripción. Esta vía emplea varias proteínas que "detectan daños", incluidos los complejos de unión al daño del ADN (DDB) y XPC-Rad23B que escanean constantemente el genoma y reconocen las distorsiones de la hélice: el complejo XPC -Rad23B es responsable del reconocimiento de la distorsión, mientras que DDB1 y DDB2 ( XPE) también puede reconocer algunos tipos de daños causados ​​por la luz ultravioleta. Además, XPA realiza una función en el reconocimiento de daños que aún está mal definida. Tras la identificación de un sitio dañado, las proteínas de reparación subsiguientes se reclutan luego en el ADN dañado para verificar la presencia de daño en el ADN, se extirpa el ADN dañado que rodea la lesión y luego se rellena el parche de reparación.

Enfermedades asociadas a GG-NER [ editar ]

Las mutaciones en la maquinaria GG-NER son responsables de múltiples trastornos genéticos que incluyen:

  • Xeroderma pigmentosum (XP): fotosensibilidad severa, altas tasas de cáncer en áreas del cuerpo expuestas al sol (por ejemplo, piel)

Reparación de transcripción acoplada (TC-NER) [ editar ]

El esquema representa la unión de proteínas involucradas con TC-NER. [3]

En un momento dado, la mayor parte del genoma de un organismo no se transcribe; existe una diferencia en la eficiencia de NER entre las regiones transcripcionalmente silenciosas y transcripcionalmente activas del genoma. Para muchos tipos de lesiones, NER repara las hebras transcritas de genes transcripcionalmente activos más rápido de lo que repara las hebras no transcriptas y el ADN transcripcionalmente silencioso.

TC-NER y GG-NER difieren solo en los pasos iniciales del reconocimiento de daños en el ADN. La principal diferencia entre TC-NER y GG-NER es que TC-NER no requiere proteínas XPC o DDB para el reconocimiento de la distorsión en células de mamíferos. En cambio, TC-NER se inicia cuando la ARN polimerasa se detiene en una lesión en el ADN: la ARN polimerasa bloqueada sirve como una señal de reconocimiento de daños, que reemplaza la necesidad de las propiedades de reconocimiento de distorsión de los complejos XPC-RAD23B y DDB. Las proteínas CS (CSA y CSB) se unen a algunos tipos de daños en el ADN en lugar de XPC-Rad23B.

Son posibles otros mecanismos de reparación, pero menos precisos y eficientes.

Enfermedades asociadas a TC-NER [ editar ]

TC-NER se inicia cuando la ARN polimerasa se detiene en una lesión en el ADN, tras lo cual los complejos de proteínas ayudan a mover la polimerasa hacia atrás. Las mutaciones en la maquinaria TC-NER son responsables de múltiples trastornos genéticos que incluyen:

  • Tricotiodistrofia (TTD): algunos individuos son fotosensibles, ictiosis, retraso mental / físico
  • Síndrome de Cockayne (SC): fotosensibilidad, retraso mental, características similares a la progeria , microcefalia

Incisión doble [ editar ]

El factor de transcripción II H (TFIIH) es la enzima clave involucrada en la escisión dual. TFIIH y XPG se reclutan primero en el sitio del daño del ADN (XPG estabiliza TFIIH). Las subunidades TFIIH de XPD y XPB actúan como helicasa 5'-3 'y 3'-5', respectivamente: ayudan a desenrollar el ADN y generan una unión entre el ADN bicatenario y monocatenario alrededor de la burbuja de transcripción . Además de estabilizar TFIIH, XPG también tiene actividad endonucleasa ; corta el daño del ADN en el lado de 3 ' mientras que el XPF - ERCC1cortes de proteína heterodimérica en el lado 5 '. La doble incisión conduce a la eliminación de un ssDNA con un espacio de una sola hebra de 25 ~ 30 nucleótidos. Los oligonucleótidos de ADN que contienen daño (sedDNA), escindidos y pequeños, se liberan inicialmente del dúplex en un complejo con TFIIH, pero luego se disocian de manera dependiente de ATP y se unen a la proteína de replicación A (RPA). La inhibición de la síntesis y ligación de ADN que llena los espacios da como resultado una acumulación de sedADN unidos a RPA en la célula.

La proteína de replicación A (RPA) y XPA son las dos últimas proteínas asociadas con el principal complejo de reparación de NER. Estas dos proteínas están presentes antes de la unión de TFIIH, ya que están involucradas en la verificación del daño del ADN. También pueden proteger el ADN monocatenario. Después de la verificación, se realiza la incisión lateral de 5 'y comienza la reparación del ADN antes de la incisión lateral de 3'. Esto ayuda a reducir el ADN monocatenario expuesto durante el proceso de reparación.

Reparación y ligadura [ editar ]

El factor de replicación C ( RFC ) carga el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) en la cadena de ADN. Esto permite que las ADN polimerasas implicadas en la reparación (δ, ε y / o κ) copien la hebra no dañada mediante translocación. La ADN ligasa I y la endonucleasa Flap 1 o el complejo Ligase-III-XRCC1 sellan las muescas para completar NER.

En procariotas: proteínas Uvr [ editar ]

Más información: endonucleasa UvrABC
Una representación esquemática de modelos para la vía de reparación por escisión de nucleótidos controlada por proteínas Uvr. [4]

El proceso de reparación por escisión de nucleótidos está controlado en Escherichia coli por el complejo enzimático de endonucleasa UvrABC , que consta de cuatro proteínas Uvr: UvrA, UvrB, UvrC y ADN helicasa II (a veces también conocida como UvrD en este complejo). Primero, un complejo UvrA-UvrB escanea el ADN, con la subunidad UvrA reconociendo distorsiones en la hélice, causadas, por ejemplo, por dímeros de pirimidina . Cuando el complejo reconoce tal distorsión, la subunidad UvrA se va y una proteína UvrC entra y se une al monómero UvrB y, por lo tanto, forma un nuevo dímero UvrBC . UvrB escinde un enlace fosfodiéster4 nucleótidos corriente abajo del daño del ADN, y la UvrC escinde un enlace fosfodiéster 8 nucleótidos corriente arriba del daño del ADN y creó un segmento escindido de 12 nucleótidos. Luego, la ADN helicasa II (a veces llamada UvrD) entra y elimina el segmento extirpado rompiendo activamente los enlaces de hidrógeno entre las bases complementarias. A continuación, se rellena el espacio resultante utilizando ADN polimerasa I y ADN ligasa. El proceso de escisión básico es muy similar en las células superiores, pero estas células generalmente involucran muchas más proteínas; E. coli es un ejemplo simple. [5]

TC-NER también existe en bacterias y está mediado por la proteína TRCF (Mfd) . TRCF es una SF2 ATPasa que utiliza la hidrólisis de ATP para translocar en el ADN bicatenario aguas arriba de la burbuja de transcripción y translocar hacia adelante la ARN polimerasa, iniciando así la disociación del complejo de elongación ternario de ARN polimerasa. TRCF también recluta la maquinaria de reparación por escisión de nucleótidos Uvr (A) BC mediante interacción física directa con la subunidad UvrA.

Cáncer [ editar ]

Las vías de escisión del ADN funcionan en conjunto para reparar el daño del ADN . El daño no reparado o las proteínas defectuosas asociadas con la reparación de la escisión podrían provocar un crecimiento celular no regulado y cáncer. [6]

Aunque los estudios históricos han mostrado resultados inconsistentes, la variación genética o la mutación de los genes de reparación por escisión de nucleótidos pueden afectar el riesgo de cáncer al afectar la eficacia de la reparación. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y los SNP codificadores no sinónimos (nsSNP) están presentes en niveles muy bajos (> 1%) en la población humana. [7] Si se encuentran en genes NER o secuencias reguladoras, tales mutaciones pueden afectar negativamente la capacidad de reparación del ADN , lo que aumenta la probabilidad de desarrollo de cáncer. Si bien no se ha caracterizado el impacto funcional de todos los polimorfismos, algunos polimorfismos en los genes de reparación del ADN o sus secuencias reguladoras inducen cambios fenotípicos y están involucrados en el desarrollo del cáncer.[8] Un estudio decasos de cáncer de pulmón encontró una asociación modesta entre los polimorfismos de SNP específicos de NER y el riesgo de cáncer de pulmón. [9] Los resultados indican que algunas variaciones polimórficas heredadas en los genes NER pueden resultar en predisposición al cáncer de pulmón y potencialmente a otros estados cancerosos.

Disfunción de NER resultado de polimorfismo de ADN [ editar ]

Dos genes importantes en la vía NER para los que el polimorfismo ha mostrado un impacto funcional y fenotípico son los genes XPD y XPC . [10] XPD, también conocido como ERCC2, sirve para abrir el ADN alrededor del sitio del daño durante la NER, además de otras actividades transcripcionales. Los estudios han demostrado que los polimorfismos en el exón 10 (G> A) (Asp312Asn) y el exón 23 (A> T) (Lys751Gln) están relacionados con la predisposición genética a varios tipos de cáncer. [11] [12]El gen XPC es responsable de una proteína que reconoce el ADN durante la primera parte de la vía NER. Este gen puede tener polimorfismos en el Intron 9 y SNP en el Exón 15 que también se han correlacionado con el riesgo de cáncer. La investigación ha demostrado que un polimorfismo de inserción / deleción poli (AT) bialélico en Intron 9 de XPC se asocia con un mayor riesgo de cáncer de piel, mama y próstata, [12] [13] [14] especialmente en las poblaciones del norte de India.

Impacto en el pronóstico del cáncer [ editar ]

El estudio de un cáncer hereditario, xeroderma pigmentosum, ha ayudado a identificar varios genes que codifican proteínas en la vía NER, dos de los cuales son XPC y XPD. La XP es causada por una deficiencia homocigótica en la reparación del daño del ADN UV (GG-NER) que aumenta 1000 veces el riesgo de cáncer de piel de los pacientes. En pacientes heterocigotos, el riesgo de cáncer es esporádico, pero puede predecirse basándose en la evaluación analítica de polimorfismos en genes de reparación de ADN relacionados con XP purificados a partir de linfocitos . [15] En un estudio sobre las tasas de recaída de los cánceres colorrectales en estadio II y III de alto riesgo, el polimorfismo 2251A> C de XPD (ERCC2) se correlacionó significativamente con la recaída temprana después del tratamiento quimioterapéutico. [dieciséis]Los estudios han indicado que los efectos de los genes NER polimórficos son aditivos, con mayor frecuencia de variantes, mayor riesgo de cáncer se presenta. [15] [16] [17]

Envejecimiento [ editar ]

En humanos y ratones, la mutación de la línea germinal en genes empleados en NER causa características de envejecimiento prematuro. Estos genes y sus proteínas correspondientes incluyen ERCC1 ( ERCC1 ), ERCC2 (XPD), ERCC3 ( XPB ), ERCC4 (XPF), ERCC5 (XPG), ERCC6 (CSB) y ERCC8 (CSA).

Los ratones mutantes ERCC1 deficientes en la reparación del ADN muestran características de envejecimiento acelerado y tienen una vida útil limitada. [18] El envejecimiento acelerado en el mutante afecta a numerosos órganos.

Las mutaciones en el ERCC2 gen (XPD) pueden dar lugar a diversos síndromes, ya sea xeroderma pigmentosum (XP), tricotiodistrofia (TTD) o una combinación de XP y TTD (XPTTD), o una combinación de XP y síndrome de Cockayne (XPCS). [19] Tanto TTD como CS muestran características de envejecimiento prematuro. Estas características pueden incluir sordera neurosensorial , degeneración de la retina, hipometilación de la sustancia blanca, calcificación del sistema nervioso central, estatura reducida y caquexia (pérdida de tejido graso subcutáneo). [19] [20] Fibroblastos XPCS y TTD de ERCC2(XPD) mutantes humanos y ratones muestran evidencia de reparación defectuosa de los daños oxidativos del ADN que pueden ser la base de los síntomas del progeroide segmentario (envejecimiento prematuro) [21] (ver la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).

Las mutaciones en el gen ERCC3 (XPB) pueden conducir, en humanos, a xeroderma pigmentosum (XP) o XP combinado con el síndrome de Cockayne (XPCS). [22]

La deficiencia de ERCC4 (XPF) en humanos da como resultado una variedad de condiciones, incluido el envejecimiento acelerado. [23]

En los seres humanos, los defectos mutacionales en el gen ERCC5 (XPG) pueden causar la condición propensa al cáncer xeroderma pigmentosum (XP) solo o en combinación con el trastorno del neurodesarrollo severo síndrome de Cockayne (CS) o el cerebro-óculo-facio- síndrome esquelético. [24] Un modelo de ratón mutante ERCC5 (XPG) presenta características de envejecimiento prematuro que incluyen caquexia y osteoporosis con fenotipos degenerativos pronunciados tanto en el hígado como en el cerebro. [24] Estos ratones mutantes desarrollan un fenotipo degenerativo de envejecimiento prematuro multisistémico que parece fortalecer el vínculo entre el daño del ADN yenvejecimiento . [24] (ver teoría del envejecimiento del daño al ADN ).

El síndrome de Cockayne (CS) surge de mutaciones de la línea germinal en cualquiera de los dos genes ERCC8 (CSA) o ERCC6 (CSB). Las mutaciones ERCC8 (CSA) generalmente dan lugar a una forma más moderada de CS que las mutaciones ERCC6 (CSB). [25] Las mutaciones en el gen CSA representan aproximadamente el 20% de los casos de CS. [26] Las personas con CSA y CSB se caracterizan por un severo crecimiento posnatal y retraso mental y un envejecimiento acelerado que conduce a una muerte prematura entre los 12 y los 16 años de edad. [27]

Disminución de la NER con el envejecimiento [ editar ]

Según lo revisado por Gorbunova et al., [28] los estudios de NER en diferentes células y tejidos de individuos jóvenes y ancianos con frecuencia han mostrado una disminución en la capacidad de NER con el aumento de la edad. Esta disminución puede deberse a la reducción de los niveles constitutivos de proteínas empleadas en la vía NER. [29]

Genes asociados a NER [ editar ]

Gen humano (proteína)Ortólogo de ratónOrtólogo de levaduraSubvíaFunción en NEREntrada GeneCards
CCNH ( ciclina H )CcnhCCL1Ambas cosasSubunidad CDK Activator Kinase (CAK)CCNH
CDK7 ( quinasa dependiente de ciclina (CDK) 7) )Cdk7KIN28Ambas cosasSubunidad CAKCDK7
CETN2 (Centrin-2)Cetn2DesconocidoGGRReconocimiento de daños; formas complejas con XPCCETN2
DDB1 ( DDB1 )Ddb1DesconocidoGGRReconocimiento de daños; formas complejas con DDB2DDB1
DDB2 ( DDB2 )Ddb2 / XpeDesconocidoGGRReconocimiento de daños; recluta XPCDDB2
ERCC1 ( ERCC1 )Ercc1RAD10Ambas cosasInvolucrado en la incisión en el lado de 3 'del daño; formas complejas con XPFERCC1
ERCC2 ( XPD )Ercc2RAD3Ambas cosasActividad ATPasa y helicasa; subunidad del factor de transcripción II H (TFIIH)ERCC2
ERCC3 ( XPB )Ercc3RAD25Ambas cosasActividad ATPasa y helicasa; subunidad del factor de transcripción II H (TFIIH)ERCC3
ERCC4 ( XPF )Ercc4RAD1Ambas cosasInvolucrado en la incisión en el lado de 3 'del daño; endonucleasa de estructura específicaERCC4
ERCC5 ( XPG )Ercc5RAD2Ambas cosasInvolucrado en la incisión en el lado 5 'del daño; estabiliza TFIIH; endonucleasa de estructura específicaERCC5
ERCC6 ( CSB )Ercc6RAD26TC-NERFactor de elongación de la transcripción; involucrado en el acoplamiento de la transcripción y remodelación de la cromatinaERCC6
ERCC8 ( CSA )Ercc8RAD28TC-NERComplejo de ubiquitina ligasa; interactúa con CSB y p44 de TFIIHERCC8
LIG1 ( ADN ligasa I )Lig1CDC9Ambas cosasLigadura finalLIG1
MNAT1 ( MNAT1 )Mnat1TFB3Ambas cosasEstabiliza el complejo CAKMNAT1
MMS19 ( MMS19 )Mms19MET18Ambas cosasInteractúa con subunidades XPD y XPB de helicasas TFIIHMMS19
RAD23A ( RAD23A )Rad23aRAD23GGRReconocimiento de daños; formas complejas con XPCRAD23A
RAD23B ( RAD23B )Rad23bRAD23GGRReconocimiento de daños, formas complejas con XPCRAD23B
RPA1 ( RPA1 )Rpa1RFA1Ambas cosasSubunidad del complejo RFARPA1
RPA2 ( RPA2 )Rpa2RFA2Ambas cosasSubunidad del complejo RFARPA2
TFIIH ( factor de transcripción II H )Gtf2h1 - 3Tfb1 Ssl1 Tfb4Ambas cosasInvolucrado en la incisión, forma un complejo alrededor de la lesión.GTF2H1 GTF2H2 GTF2H3
XAB2 ( XAB2 )Xab2SYF1TC-NERReconocimiento de daños; interactúa con XPA, CSA y CSBXAB2
XPA ( XPA )XpaRAD14Ambas cosasReconocimiento de dañosXPA
XPC ( XPC )XpcRAD4GGRReconocimiento de dañosXPC

Ver también [ editar ]

  • Reparación de escisión de base (BER)
  • Reparación de desajustes (MMR)

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Medios relacionados con la reparación por escisión de nucleótidos en Wikimedia Commons