La trazodona , que se vende bajo muchas marcas, [1] es un medicamento antidepresivo . [13] Se utiliza para tratar el trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad y, con otros medicamentos, la dependencia del alcohol . [13] Se toma por vía oral. [13]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Muchas marcas en todo el mundo [1] |
Otros nombres | AF-1161 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a681038 |
Datos de licencia | |
Responsabilidad por dependencia | Ninguno [2] |
Responsabilidad por adicción | Ninguno [2] |
Vías de administración | Por vía oral ( tabletas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Por vía oral : 65% [3] |
Enlace proteico | 89–95% [4] |
Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 , CYP2D6 , CYP1A2 ?) [7] [9] [10] [11] [12] |
Metabolitos | mCPP [5] |
Inicio de acción | Por vía oral : 1 hora ( T máx. ) [6] |
Vida media de eliminación | Trazodona IR : 7 horas [3] Trazodona ER : 10 horas [3] mCPP : 4-14 horas [7] [8] |
Excreción | Orina : 70-75% [3] Heces : 21% [3] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.039.364 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 19 H 22 Cl N 5 O |
Masa molar | 371,87 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 87 ° C (189 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen boca seca , sensación de desmayo, vómitos y dolor de cabeza. [13] Los efectos secundarios más graves pueden incluir suicidio , manía , frecuencia cardíaca irregular y erecciones prolongadas patológicamente . [13] No está claro si el uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. [14] Es un compuesto de fenilpiperazina de la clase de antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (IRAG). [15] [16] La trazodona también tiene efectos sedantes. [17]
La trazodona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1981. [13] Está disponible como medicamento genérico . [13] En 2018, fue el 31º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 22 millones de recetas. [18] [19]
Usos médicos
La trazodona tiene los siguientes usos médicos:
- Depresión unipolar , con o sin ansiedad [20]
- Trastorno de ansiedad [21]
- Insomnio [22]
Depresión
El uso principal de trazodona es el tratamiento de la depresión mayor. Los datos de los ensayos abiertos y doble ciego sugieren que la eficacia antidepresiva de la trazodona es comparable a la de la amitriptilina , la doxepina y la mianserina . Además, la trazodona mostró propiedades ansiolíticas , baja cardiotoxicidad y efectos secundarios relativamente leves. [23]
Debido a que la trazodona tiene una actividad anticolinérgica mínima , fue especialmente bienvenida como tratamiento para pacientes geriátricos con depresión cuando estuvo disponible por primera vez. Tres estudios doble ciego informaron que la trazodona tiene una eficacia antidepresiva similar a la de otros antidepresivos en pacientes geriátricos. Sin embargo, un efecto secundario de la trazodona, la hipotensión ortostática , que puede provocar mareos y aumentar el riesgo de caídas, puede tener consecuencias devastadoras para los pacientes de edad avanzada; por lo tanto, este efecto secundario, junto con la sedación, a menudo hace que la trazodona sea menos aceptable para esta población, en comparación con compuestos más nuevos que comparten su falta de actividad anticolinérgica pero no el resto de su perfil de efectos secundarios. Aún así, la trazodona a menudo es útil para pacientes geriátricos con depresión que tienen agitación severa e insomnio. [23]
La trazodona generalmente se usa en dosis de 150 a 300 mg / día para el tratamiento de la depresión. [9] [24] También se han utilizado dosis más bajas para aumentar otros antidepresivos o al iniciar la terapia. [9] [24] Se han utilizado dosis más altas de hasta 600 mg / día en casos más graves de depresión, por ejemplo, en pacientes hospitalizados. [25] Por lo general, la trazodona se administra varias veces al día, pero la administración una vez al día puede ser igualmente eficaz. [26]
Insomnio
La trazodona en dosis bajas se usa fuera de la etiqueta en el tratamiento del insomnio . [27] Dos revisiones recientes encontraron que la trazodona es el segundo agente más recetado para el insomnio , aunque la mayoría de los estudios se han realizado en personas deprimidas. [24] [Se necesitan citas adicionales ] Las revisiones sistemáticas y los metanálisis publicados en 2017 y 2018 han encontrado que la trazodona es un medicamento significativamente eficaz para el insomnio, tanto en personas deprimidas como no deprimidas. [28] [29] La trazodona se usa en dosis en el rango de 25 a 100 mg / día para el insomnio. [28] [30] En el pasado, también se estudiaron dosis de más de 100 mg / día. [28]
Otros usos no indicados en la etiqueta
A continuación se enumeran otros usos no indicados en la etiqueta y en investigación : [27]
- Síndrome de dolor regional complejo [31]
- Trastorno obsesivo compulsivo (TOC) [32]
- Abstinencia de alcohol [33] [34] [35]
- Esquizofrenia como complemento para mejorar los síntomas negativos. [36]
- Disfunción eréctil [37]
- Disfunción sexual femenina [38]
- Medicina veterinaria [39]
Formas disponibles
Trazodone se encuentra disponible en forma de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, y 300 mg comprimidos para vía oral de la ingestión. [40] [41]
También está disponible una formulación de liberación prolongada a 150 mg y 300 mg en forma de tabletas. [42] [43]
Efectos secundarios
Debido a su falta de efectos secundarios anticolinérgicos , la trazodona es especialmente útil en situaciones en las que los efectos antimuscarínicos son particularmente problemáticos (p. Ej., En pacientes con hiperplasia prostática benigna, glaucoma de ángulo cerrado o estreñimiento severo). La propensión de la trazodona a causar sedación es un arma de doble filo. Para muchos pacientes, el alivio de la agitación, la ansiedad y el insomnio puede ser rápido; para otros pacientes, incluidos los que tienen un retraso psicomotor considerable y una sensación de baja energía, es posible que las dosis terapéuticas de trazodona no sean tolerables debido a la sedación. La trazodona provoca hipotensión ortostática en algunas personas, probablemente como consecuencia del bloqueo del receptor adrenérgico α 1 . El desenmascaramiento del trastorno bipolar puede ocurrir con trazodona [13] y otros antidepresivos. [44]
Las precauciones para la trazodona incluyen hipersensibilidad conocida a la trazodona y los menores de 18 años, combinados con otros medicamentos antidepresivos, pueden aumentar la posibilidad de pensamientos o acciones suicidas. [45]
Se ha informado que la trazodona causa convulsiones en un pequeño número de pacientes que la tomaron al mismo tiempo que medicamentos para controlar las convulsiones.
Si bien la trazodona no es un verdadero miembro de la clase de antidepresivos ISRS , todavía comparte muchas propiedades de los ISRS, especialmente la posibilidad de síndrome de interrupción si el medicamento se suspende demasiado rápido. [46] Por lo tanto, se debe tener cuidado al dejar el medicamento, generalmente mediante un proceso gradual de reducción de la dosis durante un período de tiempo.
Suicidio
Los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adultos jóvenes. Por tanto, se recomienda una estrecha vigilancia de la aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. [47]
Sedación
Dado que la trazodona puede afectar las capacidades mentales y / o físicas necesarias para la realización de tareas potencialmente peligrosas, como operar un automóvil o maquinaria, se debe advertir al paciente que no participe en tales actividades mientras esté discapacitado. En comparación con el fármaco antidepresivo MAOI reversible moclobemida , se produce un mayor deterioro de la vigilancia con trazodona. [48]
Cardíaco
Los informes de casos han señalado la aparición de arritmias cardíacas en relación con el tratamiento con trazodona, tanto en pacientes con prolapso de la válvula mitral preexistente como en pacientes con antecedentes personales y familiares negativos de enfermedad cardíaca. [49]
Se ha informado prolongación del intervalo QT con el tratamiento con trazodona. Las arritmias identificadas incluyen PVC aisladas , pares ventriculares y en dos pacientes episodios cortos (tres a cuatro latidos) de taquicardia ventricular . Se han realizado varios informes posteriores a la comercialización de arritmias en pacientes tratados con trazodona que tenían una enfermedad cardíaca preexistente y en algunos pacientes que no tenían una enfermedad cardíaca preexistente. Hasta que se disponga de los resultados de los estudios prospectivos, los pacientes con enfermedad cardíaca preexistente deben ser monitoreados de cerca, en particular para detectar arritmias cardíacas. No se recomienda el uso de trazodona durante la fase de recuperación inicial del infarto de miocardio. La administración concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT o que son inhibidores de CYP3A4 puede aumentar el riesgo de arritmia cardíaca. [50] [51]
Priapismo
Un efecto secundario relativamente raro asociado con la trazodona es el priapismo , probablemente debido a su antagonismo en los receptores α-adrenérgicos. [52] Se notificaron más de 200 casos y el fabricante calculó que la incidencia de cualquier función eréctil anormal es de aproximadamente uno de cada 6.000 pacientes masculinos tratados con trazodona. El riesgo de este efecto secundario parece ser mayor durante el primer mes de tratamiento con dosis bajas (es decir, <150 mg / día). El reconocimiento temprano de cualquier función eréctil anormal es importante, incluidas las erecciones prolongadas o inapropiadas, y debe impulsar la interrupción del tratamiento con trazodona. Los informes clínicos también han descrito efectos secundarios psicosexuales asociados con la trazodona en las mujeres, que incluyen aumento de la libido , priapismo del clítoris y orgasmos espontáneos . [49] [53]
Otro
Se han observado casos raros de toxicidad hepática , posiblemente debido a la formación de metabolitos reactivos. [54]
Se han observado concentraciones elevadas de prolactina en personas que toman trazodona. [25] [55] Parecen incrementarse entre 1,5 y 2 veces. [25] [55]
Embarazo y lactancia
Faltan datos suficientes en humanos. El uso debe estar justificado por la gravedad de la afección a tratar. [56] [57]
Sobredosis
Se han notificado casos de altas dosis de trazodona que precipitan el síndrome serotoninérgico . [58] También hay informes de pacientes que toman múltiples ISRS con trazodona y desencadenan el síndrome serotoninérgico. [58]
La trazodona parece ser relativamente más segura que los ATC , los IMAO y algunos de los otros antidepresivos de segunda generación en situaciones de sobredosis, especialmente cuando es el único agente que se toma. Las muertes son raras y se han reportado recuperaciones sin incidentes después de la ingestión de dosis tan altas como 6.000 a 9.200 mg. En un informe, 9 de 294 casos de sobredosis fueron fatales y los nueve pacientes también habían tomado otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Cuando ocurren sobredosis de trazodona, los médicos deben monitorear cuidadosamente la presión arterial baja , un efecto tóxico potencialmente grave. En un informe de una sobredosis mortal de trazodona, se desarrollaron torsades de pointes y bloqueo auriculoventricular completo , junto con la posterior insuficiencia multiorgánica, con una concentración plasmática de trazodona de 25,4 mg / L al ingreso. [23] [59] [60] [61]
No existe un antídoto específico para la trazodona. El tratamiento de la sobredosis debe, por tanto, ser sintomático y de apoyo. Cualquier persona sospechosa de haber tomado una sobredosis debe ser evaluada en un hospital lo antes posible. El carbón activado y la diuresis forzada pueden ser útiles para facilitar la eliminación del fármaco; se ha demostrado que el lavado gástrico no es útil a menos que se realice durante la primera hora después de la ingestión. [ cita requerida ]
Interacciones
La trazodona es metabolizada por varias enzimas hepáticas, incluidas CYP3A4 , CYP2D6 y CYP1A2 . [7] [62] Su metabolito activo meta -chlorophenylpiperazine (mCPP) es conocido por estar formado por CYP3A4 y metabolizados por CYP2D6. [7] La inhibición o inducción de las enzimas antes mencionadas por varias otras sustancias puede alterar el metabolismo de la trazodona y / o mCPP, dando lugar a concentraciones sanguíneas aumentadas o disminuidas. [9] [24] Se sabe que las enzimas en cuestión son inhibidas e inducidas por muchos medicamentos, hierbas y alimentos y, como tal, la trazodona puede interactuar con estas sustancias. Potentes inhibidores del CYP3A4 tales como claritromicina , eritromicina , fluvoxamina , zumo de pomelo , ketoconazol , y ritonavir pueden conducir a aumento de las concentraciones de trazodona y disminución de las concentraciones de mCPP, mientras que los inductores de CYP3A4 como carbamazepina , Enzalutamida , fenitoína , fenobarbital , y hierba de San Juan pueden resultar en concentraciones disminuidas de trazodona y concentraciones aumentadas de mCPP. [9] [24] [10] Los inhibidores de CYP2D6 pueden aumentar las concentraciones de trazodona y mCPP, mientras que los inductores de CYP2D6 pueden disminuir sus concentraciones. [7] [9] [11] Ejemplos de inhibidores potentes de CYP2D6 incluyen bupropión , cannabidiol , duloxetina , fluoxetina , paroxetina , quinidina y ritonavir, mientras que los inductores de CYP2D6 incluyen dexametasona , glutetimida y haloperidol . Los inhibidores de CYP1A2 pueden aumentar las concentraciones de trazodona, mientras que los inductores de CYP1A2 pueden disminuir las concentraciones de trazodona. Ejemplos de inhibidores potentes del CYP1A2 incluyen etinilestradiol (que se encuentra en los anticonceptivos hormonales ), fluoroquinolonas (p. Ej., Ciprofloxacina ), fluvoxamina y hierba de San Juan, mientras que los inductores potentes del CYP1A2 incluyen fenitoína, rifampicina , ritonavir y tabaco .
Un estudio encontró que ritonavir, un inhibidor potente de CYP3A4 y CYP2D6 e inductor moderado de CYP1A2, aumentó los niveles máximos de trazodona en 1,34 veces, aumentó los niveles de área bajo la curva en 2,4 veces y disminuyó el aclaramiento de trazodona en un 50%. [9] [10] Esto se asoció con efectos adversos como náuseas , hipotensión y síncope . [9] Otro estudio encontró que la carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, redujo las concentraciones de trazodona entre un 60 y un 74%. [9] Se ha informado que la tioridazina, un potente inhibidor de CYP2D6, aumenta las concentraciones de trazodona en 1,36 veces y las concentraciones de mCPP en 1,54 veces. [7] [63] Por otro lado, no se ha encontrado que el genotipo CYP2D6 prediga las concentraciones de trazodona o mCPP con el tratamiento con trazodona, aunque se correlacionó con efectos secundarios como mareos e intervalo QT prolongado corregido prolongado corregido . [64] [65] [66]
La combinación de trazodona con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (ATC) o inhibidores de la monoaminooxidasa tiene un riesgo teórico de síndrome serotoninérgico . [9] [24] Sin embargo, la trazodona se ha estudiado en combinación con ISRS y parece ser segura en este contexto. [9] [24] Por otro lado, se notificaron casos de sedación excesiva y síndrome serotoninérgico con las combinaciones de trazodona y fluoxetina o paroxetina. [7] Esto puede deberse a la potenciación combinada del sistema de serotonina. [7] Sin embargo, también puede estar relacionado con el hecho de que la fluoxetina y la paroxetina son inhibidores potentes del CYP2D6 y que la fluoxetina es, además, un inhibidor débil o moderado del CYP3A4. [7] [67] En consecuencia, se ha informado que la fluoxetina aumenta los niveles de trazodona y mCPP de 1,31 a 1,65 veces y de 2,97 a 3,39 veces, respectivamente. [7] [68]
Los fumadores tienen niveles más bajos de trazodona y proporciones más altas de mCPP a trazodona. [7] [69] Los niveles de trazodona fueron 30% más bajos en los fumadores y la proporción de mCPP a trazodona fue 1,29 veces mayor en los fumadores, mientras que las concentraciones de mCPP no fueron diferentes entre fumadores y no fumadores. [69] Se sabe que fumar induce CYP1A2, y esto puede estar relacionado con estos hallazgos. [7]
Farmacología
Farmacodinámica
Sitio | Trazodona | mCPP | Especies | Árbitro |
---|---|---|---|---|
SERT | 160–> 10,000 [71] | 202–432 | Humano | [70] [72] [73] |
NETO | ≥ 8.500 | ≥1,940 | Humano | [73] [72] |
DAT | ≥7,400 | DAKOTA DEL NORTE | Humano | [73] [70] |
5-HT 1A | 96-118 | 44–400 | Humano | [70] [74] [75] |
5-HT 1B | > 10,000 | 89–501 | Humano | [70] [76] |
5-HT 1D | 106 | 210–1,300 | Humano | [70] [75] [77] |
5-HT 1E | > 10,000 | DAKOTA DEL NORTE | Humano | [70] |
5-HT 1F | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE |
5-HT 2A | 20–45 | 32–398 | Humano | [70] [78] [79] [80] |
5-HT 2B | 74–189 | 3,2–63 | Humano | [70] [78] [81] [82] |
5-HT 2C | 224–402 | 3.4–251 | Humano | [78] [83] [84] [80] |
5-HT 3 | > 10,000 | 427 | Humano | [70] |
5-HT 4 | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE |
5-HT 5A | > 10,000 | 1,354 | Humano | [70] |
5-HT 6 | > 10,000 | 1,748 | Humano | [70] |
5-HT 7 | 1,782 | 163 | Humano | [70] |
α 1 | 12–42 | 97-2,900 | Humano | [72] [74] [75] [85] |
α 1A | 153 | 1,386 | Humano | [70] |
α 1B | DAKOTA DEL NORTE | 915 | Humano | [70] |
α 1D | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE |
α 2 | 106–490 | 112–570 | Humano | [74] [72] [75] [85] |
α 2A | 728 | 145 | Humano | [70] |
α 2B | DAKOTA DEL NORTE | 106 | Humano | [70] |
α 2C | 155 | 124 | Humano | [70] |
β | > 10,000 | 2500 | Humano | [70] [75] |
β 1 | > 10,000 | 2,359 | Humano | [70] |
β 2 | > 10,000 | 3.474 | Humano | [70] |
D 1 | 3.730 | 7.000 | Humano | [70] [75] |
D 2 | ≥ 3500 | > 10,000 | Humano | [70] [74] [86] [75] |
D 3 | 353 | > 10,000 | Rata | [70] [75] |
D 4 | 703 | DAKOTA DEL NORTE | Humano | [70] |
D 5 | > 10,000 | > 10,000 | Humano | [70] [75] |
H 1 | 220-1,100 | 326 | Humano | [70] [85] [74] |
H 2 | 3290 | DAKOTA DEL NORTE | Humano | [70] |
H 3 | > 10,000 | DAKOTA DEL NORTE | conejillo de indias | [70] |
H 4 | > 10,000 | DAKOTA DEL NORTE | Humano | [70] |
maChRs | > 10,000 | > 10,000 | Humano | [70] [86] [74] [75] |
nAChRs | > 10,000 | > 10,000 | Humano | [70] |
σ 1 | > 10,000 | DAKOTA DEL NORTE | Rata | [70] |
σ 2 | 536 | 8.350 | Rata | [70] |
Yo 1 | DAKOTA DEL NORTE | 759 | Rata | [70] |
NMDAR (MK-801) | > 10,000 | DAKOTA DEL NORTE | Rata | [70] |
VDCC | > 10,000 | 6.043 | Rata | [70] |
Los valores son K i (nM) . Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio. |
La trazodona es un mixto agonista y antagonista de los diversos receptores de serotonina , antagonistas de receptores adrenérgicos , débil histamina H 1 receptor antagonista, y débil inhibidor de la recaptación de serotonina . [10] [24] Más específicamente, es un antagonista de 5-HT 2A y 5-HT 2B receptores , un agonista parcial de la 5-HT 1A receptor , y un antagonista de la α 1 - y alfa 2 adrenérgicos . [24] [10] También es un ligando de la 5-HT 2C receptor con una menor afinidad que para la 5-HT 2A receptor. [10] [24] Sin embargo, se desconoce si la trazodona actúa como un agonista total , un agonista parcial o un antagonista del receptor 5-HT 2C . [10] La trazodona es un agonista parcial del receptor 5-HT 1A similar a la buspirona y la tandospirona, pero con una actividad intrínseca comparativamente mayor . [70] [87] [88] Una gama de débiles afinidades (K i ) se ha informado para la trazodona al humano de histamina H 1 receptor , incluyendo 220 nM, [70] 350 nM, [85] 500 nM, [89] y 1.100 nM. [74]
Trazodone tiene un menor metabolito activo conocido como meta -chlorophenylpiperazine (mCPP), y este metabolito puede contribuir en cierta medida a las propiedades farmacológicas de trazodona. [7] [90] A diferencia de la trazodona, la mCPP es un agonista de varios receptores de serotonina. [91] Tiene una afinidad relativamente baja por los receptores adrenérgicos α 1 a diferencia de la trazodona, pero tiene una afinidad alta por los receptores adrenérgicos α 2 y una afinidad débil por el receptor H 1 . [10] Además de las interacciones directas con los receptores de serotonina, la mCPP es un agente liberador de serotonina similar a agentes como fenfluramina y MDMA . [10] [92] [93] [68] Sin embargo, a diferencia de estos agentes liberadores de serotonina, la mCPP no parece causar una depleción de serotonina a largo plazo (una propiedad que se cree que está relacionada con la neurotoxicidad serotoninérgica ). [10]
El antagonismo del receptor 5-HT 2A de la trazodona y la inhibición débil de la recaptación de serotonina forman la base de su etiqueta común como un antidepresivo del tipo antagonista e inhibidor de la recaptación de serotonina (IRAG). [64]
Estudios de ocupación objetivo
Los estudios han estimado la ocupación de los sitios objetivo por trazodona basándose en las concentraciones de trazodona en la sangre y el cerebro y en las afinidades de la trazodona por los objetivos humanos en cuestión. [94] [38] [10] Aproximadamente la mitad de cerebro 5-HT 2A receptores están bloqueados por 1 mg de trazodona y esencialmente todos los 5-HT 2A receptores están saturados a 10 mg de trazodona, pero las dosis hipnóticas clínicamente eficaces de trazodona son en el rango de 25 a 100 mg. [28] [30] Se estima que la ocupación del transportador de serotonina (SERT) por trazodona es de 86% a 100 mg / día y 90% a 150 mg / día. [9] [94] Trazodone puede ocupar casi completamente la 5-HT 2A y 5-HT 2C receptores a las dosis de 100 a 150 mg / día. [9] [94] También puede ocurrir una ocupación significativa de varios otros sitios. [9] [94] Sin embargo, otro estudio calculó una ocupación mucho menor de los receptores SERT y 5-HT 2A por parte de la trazodona. [10]
Objetivo | Ocupación objetivo estimada | ||
---|---|---|---|
50 mg / día | 100 mg / día | 150 mg / día | |
SERT | 75% | 86% | 90% |
5-HT 1A | 91% | 95% | 97% |
5-HT 1D | 91% | 95% | 97% |
5-HT 2A | 97% | 98% | 99% |
5-HT 2B | 94% | 97% | 98% |
5-HT 2C | 83% | 91% | 94% |
5-HT 7 | 39% | 56% | 66% |
α 1A | 88% | 94% | 96% |
α 2A | 61% | 75% | 82% |
α 2C | 88% | 94% | 96% |
D 4 | 62% | 76% | 83% |
H 1 | 84% | 91% | 94% |
Muy bajo (<25–33%): NET, DAT, 5-HT 1B , 5-HT 1E , 5-HT 3 , 5-HT 5A , 5-HT 6 , β 1 , β 2 , D 5 , H 4 , mAChRs, nAChRs. Bajo (<50%): D 1 , D 2 . No determinado : α 1B , α 2B , D 3 . Nota: Otro estudio estimó ocupaciones mucho más bajas. [10] |
Correspondencia a los efectos clínicos
La trazodona puede actuar predominantemente como un antagonista del receptor 5-HT 2A para mediar sus beneficios terapéuticos contra la ansiedad y la depresión . [95] Sus efectos inhibidores sobre la recaptación de serotonina y los receptores 5-HT 2C son comparativamente débiles. [95] En relación con estas propiedades, la trazodona no tiene propiedades similares a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) [95] y no se asocia particularmente con un aumento del apetito y del peso, a diferencia de otros antagonistas de 5-HT 2C como la mirtazapina . [96] [97] El agonismo parcial moderado de 5-HT 1A también puede contribuir hasta cierto punto a las acciones antidepresivas y ansiolíticas de la trazodona. [87] [88] [98]
Las acciones combinadas del antagonismo de los receptores 5-HT 2A y 5HT 2C con la inhibición de la recaptación de serotonina solo ocurren a dosis moderadas a altas de trazodona. [99] Con frecuencia se utilizan dosis de trazodona inferiores a las eficaces para la acción antidepresiva para el tratamiento eficaz del insomnio. [99] Las dosis bajas aprovechan las potentes acciones de la trazodona como antagonista del receptor 5-HT 2A y sus propiedades como antagonista de los receptores adrenérgicos H 1 y α 1 , pero no aprovechan adecuadamente sus propiedades inhibidoras de SERT o 5-HT 2C , que son más débiles. [99] Dado que el insomnio es uno de los síntomas residuales de depresión más frecuentes después del tratamiento con un ISRS, a menudo es necesario un hipnótico para los pacientes con un episodio depresivo mayor. [99] Un hipnótico no solo puede aliviar potencialmente el insomnio en sí, sino que el tratamiento del insomnio en pacientes con depresión mayor también puede aumentar las tasas de remisión debido a la mejora de otros síntomas como la pérdida de energía y el estado de ánimo deprimido. [99] Por lo tanto, la capacidad de dosis bajas de trazodona para mejorar el sueño en pacientes deprimidos puede ser un mecanismo importante mediante el cual la trazodona puede aumentar la eficacia de otros antidepresivos. [99]
El potente bloqueo α 1 -adrenérgico de la trazodona puede causar algunos efectos secundarios como hipotensión ortostática y sedación . [100] Por el contrario, junto con el antagonismo de los receptores 5-HT 2A y H 1 , puede contribuir a su eficacia como hipnótico . La trazodona carece de afinidad por los receptores muscarínicos de acetilcolina , por lo que no produce efectos secundarios anticolinérgicos .
La mCPP, un modulador no selectivo del receptor de serotonina y un agente liberador de serotonina , es un metabolito activo de la trazodona y se ha sugerido que posiblemente desempeñe un papel en sus beneficios terapéuticos. [10] [92] [93] [68] Sin embargo, la investigación no ha respaldado esta hipótesis y la mCPP en realidad podría antagonizar la eficacia de la trazodona y producir efectos secundarios adicionales. [101] [102] [103] [104] [105]
Farmacocinética
La trazodona se absorbe bien después de la administración oral . [10] Su biodisponibilidad es del 65 al 80%. [10] Los niveles máximos de trazodona en sangre ocurren 1 a 2 horas después de la ingestión y los niveles máximos del metabolito mCPP ocurren después de 2 a 4 horas. [10] [7] La absorción se retrasa y mejora un poco con los alimentos. [ cita requerida ]
La trazodona no se secuestra en ningún tejido . [10] El medicamento se une a proteínas de 89 a 95% . [7] [106] El volumen de distribución de trazodona es de 0,8 a 1,5 L / kg. [10] La trazodona es altamente lipofílica . [7]
Las vías metabólicas implicadas en el metabolismo no están bien caracterizadas. [9] [64] En cualquier caso, las enzimas CYP3A4 , CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 pueden estar involucradas en diversos grados. [7] [9] [10] [11] Se sabe que la trazodona es metabolizada extensamente por el hígado a través de la hidroxilación , N- oxidación y N- desalquilación . [7] Varios metabolitos se han identificado de trazodona, incluyendo un dihidrodiol metabolito (a través de hidroxilación), un metabolito hidroxilado en el párrafo posición de la meta anillo clorofenil (a través de CYP2D6), ácido oxotriazolepyridinepropionic (TPA) y mCPP (tanto a través de N - desalquilación del nitrógeno piperazinilo mediado por CYP3A4), y un metabolito formado por N-oxidación del nitrógeno piperazinilo. [7] [62] Los genotipos CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 no parecen predecir las concentraciones de trazodona o mCPP. [64] [65] [66] [107] En cualquier caso, existen grandes variaciones interindividuales en el metabolismo de la trazodona. [7] Además, los metabolizadores lentos del dextrometorfano , un sustrato del CYP2D6, eliminan la mCPP más lentamente y tienen concentraciones más altas de mCPP que los metabolizadores rápidos. [7]
mCPP está formado de trazodona por CYP3A4 y se metaboliza a través de la hidroxilación por CYP2D6 (a un párrafo metabolito hidroxilado). [9] [10] [11] [7] Puede contribuir a las acciones farmacológicas de la trazodona. [10] [9] [108] Los niveles de mCPP son sólo el 10% de los de la trazodona durante el tratamiento con trazodona, pero, no obstante, están presentes en concentraciones que se sabe que producen efectos psíquicos y físicos en humanos cuando se administra mCPP sola. [7] [109] En cualquier caso, las acciones de la trazodona, como su antagonismo de la serotonina, podrían superar parcialmente a las de la mCPP. [9] Como consecuencia de la producción de mCPP como metabolito, los pacientes a los que se les administra trazodona pueden dar positivo en las pruebas de orina EMIT II para detectar la presencia de MDMA ("éxtasis"). [110]
La vida media de eliminación sanguínea media de trazodona es bifásica: la vida media de la primera fase es de 3 a 6 horas y la vida media de la siguiente fase es de 5 a 9 horas. [7] La vida media de eliminación de la mCPP es de 4 a 14 horas y es más larga que la de la trazodona. [7] Los metabolitos se conjugan con ácido glucónico o glutatión y se descubrió que alrededor del 70 al 75% de la trazodona marcada con 14 C se excreta en la orina en 72 horas. [111] El fármaco restante y sus metabolitos se excretan en las heces por vía biliar. Menos del 1% del fármaco se excreta en su forma inalterada. [106] Después de una dosis oral de trazodona, se encontró que se excreta un 20% en la orina como TPA y conjugados, un 9% como el metabolito dihidrodiol y menos del 1% como mCPP no conjugada. [7] La mCPP se glucuronida y sulfata de manera similar a otros metabolitos de la trazodona. [7]
Química
La trazodona es un derivado de triazolopiridina y una fenilpiperazina que está químicamente relacionada con la nefazodona y la etoperidona , cada una de las cuales son derivados de la misma. [112] [113] [25]
Historia
La trazodona fue desarrollada en Italia , en la década de 1960, por Angelini Research Laboratories como antidepresivo de segunda generación . [114] [115] Se desarrolló de acuerdo con la hipótesis del dolor mental , que se postuló a partir del estudio de pacientes y que propone que la depresión mayor se asocia con una disminución del umbral del dolor. [116] En marcado contraste con la mayoría de los otros antidepresivos disponibles en el momento de su desarrollo, la trazodona mostró efectos mínimos sobre los receptores colinérgicos muscarínicos. La trazodona fue patentada y comercializada en muchos países de todo el mundo. Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) en 1981 [117] y fue el primer antidepresivo no tricíclico o IMAO aprobado en los EE. UU. [118]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
La trazodona es el nombre genérico del medicamento y su INN , BAN y DCF , mientras que el clorhidrato de trazodona es su USAN , USP , BANM y JAN . [119] [120] [121] [122]
Nombres de marca
La trazodona se ha comercializado con una gran cantidad de marcas en todo el mundo. [120] [122] Las principales marcas incluyen Desyrel (mundial), Donaren (Brasil), Molipaxin (Irlanda, Reino Unido), Oleptro (Estados Unidos), Trazorel (Canadá) y Trittico (mundial). [120] [122]
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enlaces externos
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- "Clorhidrato de trazodona" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.