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Trihexifenidilo
Trihexifenidilo.svg
Bola y palo de trihexifenidilo.png
Datos clinicos
Nombres comercialesArtane, Parkin, Pacitane, Hexymer
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682160
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : B1
Vías de administraciónOral, como tableta o elixir
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación3.3-4.1 horas
Identificadores
  • ( RS ) -1-ciclohexil-1-fenil-3- (1-piperidil) propan-1-ol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.005.105 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 20 H 31 N O
Masa molar301,474  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • OC (c1ccccc1) (CCN2CCCCC2) C3CCCCC3
  • EnChI = 1S / C20H31NO / c22-20 (18-10-4-1-5-11-18,19-12-6-2-7-13-19) 14-17-21-15-8-3- 9-16-21 / h1,4-5,10-11,19,22H, 2-3,6-9,12-17H2 chequeY
  • Clave: HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N chequeY
  (verificar)

El trihexifenidilo , también conocido como benzhexol , trihex o incluso THP, es un agente antiparkinsoniano de la clase antimuscarínica . Fue aprobado por la FDA para el tratamiento del Parkinson en 2003. [1] [2]

Usos médicos

El trihexifenidilo se usa para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson en monoterapia y terapia combinada. [3] Es activo en formas postencefalíticas , arterioescleróticas e idiopáticas . El medicamento también se usa comúnmente para tratar los efectos secundarios extrapiramidales que ocurren durante el tratamiento antipsicótico . Reduce la frecuencia y duración de las crisis oculógiras así como de los movimientos discinéticos y contracciones espásticas. El trihexifenidilo puede mejorar la depresión psicótica y la inercia mentalfrecuentemente asociado con la enfermedad de Parkinson y problemas sintomáticos causados ​​por el tratamiento antipsicótico. [ cita médica necesaria ]

El fármaco no puede curar la enfermedad de Parkinson, pero puede proporcionar un alivio sustancial de los síntomas. Se estima que del 50 al 75% de las personas con enfermedad de Parkinson reaccionarán positivamente y experimentarán una mejoría sintomática del 20 al 30%. Para aumentar la actividad terapéutica, el trihexifenidilo a menudo se administra concomitantemente con levodopa , otros agentes antimuscarínicos o antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina ). También es posible el tratamiento combinado con agonistas dopaminérgicos como la cabergolina . Esto a menudo se denomina un "enfoque multidimensional". También se ha recetado para el temblor esencial y la acatisia . [4] [5]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen: [6]

  • Hipersensibilidad al trihexifenidilo
  • Glaucoma de ángulo estrecho
  • Íleo
  • Precaución: personas con enfermedades obstructivas del tracto urogenital, personas con antecedentes conocidos de convulsiones y personas con taquicardia potencialmente peligrosa
  • Personas menores de 18 años. mayores de edad no deben ser tratados debido a la falta de experiencia clínica.
  • Las personas deben dejar un período para adaptarse a la dosis cuando comienzan a tomar trihexifenidilo por primera vez y cuando la dosis se ha aumentado o agregado a un régimen con otros medicamentos porque la somnolencia aguda y la fatiga acumulada pueden hacer que sea particularmente peligroso operar un automóvil, maquinaria pesada, etc.

Efectos adversos

Los efectos secundarios dependientes de la dosis son frecuentes, pero generalmente disminuyen con el tiempo a medida que el cuerpo se adapta al medicamento. Teniendo en cuenta todos los síntomas siguientes, se ha demostrado que Artane mejora de manera espectacular y constante los defectos neurológicos en personas de 16 a 86 años en el transcurso de cinco años. [7] Las personas mayores o que tienen enfermedades psiquiátricas pueden confundirse o desarrollar delirio . Los efectos secundarios incluyen, entre otros: [8]

  • Sistema nervioso central: son frecuentes la somnolencia , el vértigo , el dolor de cabeza y los mareos . Con dosis altas se notan nerviosismo, agitación, ansiedad , delirio y confusión. Se puede abusar del trihexifenidilo debido a un efecto eufórico y que eleva el estado de ánimo de acción corta. La arquitectura normal del sueño puede verse alterada ( depresión del sueño REM ). El trihexifenidilo puede reducir el umbral de convulsiones.
  • Son frecuentes los efectos secundarios periféricos: boca seca, alteración de la sudoración, malestar abdominal, náuseas y estreñimiento . Se pueden notar taquicardia o palpitaciones cardíacas (frecuencia cardíaca rápida). Las reacciones alérgicas son raras, pero pueden ocurrir. Muchos de estos síntomas periféricos, especialmente si se considera un aumento agudo de la ansiedad con diversas molestias físicas, así como la evidencia de hipotensión ortostática y taquicardia, son indicativos de abstinencia , especialmente en personas con afecciones psiquiátricas [9].
  • Ojos: el trihexifenidilo causa midriasis con o sin fotofobia . Puede precipitar un glaucoma de ángulo estrecho o causar visión borrosa.
  • Se puede desarrollar tolerancia durante la terapia, lo que requiere ajustes de dosis.
  • Musculatura estriada y aumento de peso.

El trihexifenidilo es un fármaco de categoría C para el embarazo . Se recomienda usar solo con precaución si los beneficios superan los riesgos. [10]

Sobredosis

Se sabe que el trihexifenidilo (THP) y otros fármacos antiparkinsonianos son sustancias de abuso. Esto es cierto tanto en los consumidores de otras sustancias como en los esquizofrénicos crónicos, siendo estos últimos consumidores poco frecuentes de otras drogas. El trihexifenidilo imita una intoxicación por atropina con midriasis, sequedad de las membranas mucosas, cara enrojecida, estados atónicos de los intestinos y la vejiga e hipertermia en dosis altas. Las consecuencias centrales son agitación, confusión y alucinaciones. Una sobredosis no tratada puede ser fatal, particularmente en niños. Los signos premortales son depresión respiratoria y paro cardíaco. Un antagonista específico es la fisostigmina, que combina una acción central y una periférica. Carbacolse puede utilizar para tratar el intestino atónico y la vejiga. Las funciones vitales deben controlarse y estabilizarse. Puede ser necesario tratar la hipertermia con mantas refrescantes. Los informes de casos clínicos han mostrado repetidamente una sobredosis de trihexifenidilo junto con otras sustancias.

Interacciones

  • Otros fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, espasmolíticos, antihistamínicos , ATC): los efectos secundarios del trihexifenidilo pueden aumentar.
  • Quinidina  : aumento de la acción anticolinérgica (especialmente en la conducción AV).
  • Antipsicóticos: el uso prolongado de trihexifenidilo puede enmascarar o aumentar el riesgo de discinesia tardía .
  • Petidina (meperidina): los efectos centrales y los efectos secundarios de la petidina pueden aumentar.
  • Metoclopramida  : la acción de la metoclopramida está disminuida.
  • Alcohol: Riesgo de intoxicación grave.

Farmacología

El mecanismo de acción exacto en los síndromes parkinsonianos no se comprende con precisión, pero se sabe que el trihexifenidilo bloquea los impulsos eferentes en estructuras inervadas parasimpáticamente como músculos lisos (actividad espasmolítica), glándulas salivales y ojos ( midriasis ). En dosis más altas, puede contribuir la inhibición central directa de los centros motores cerebrales. En dosis muy altas, se observa toxicidad central como se observa en la sobredosis de atropina . Se une al receptor muscarínico M1 [11] y posiblemente al receptor de dopamina . [ cual? ] [12] El trihexifenidilo se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal.. El inicio de acción es dentro de 1 hora después de la administración oral. La actividad máxima se observa después de 2 a 3 horas. [13] La duración de la acción de una sola dosis es de 6 a 12 horas en función de la dosis. Se excreta en la orina, probablemente como fármaco inalterado. Hasta ahora no se han determinado datos más precisos en animales y humanos. [14] [15]

Historia

Artane, o su forma genérica Trihexyphenidyl HCL, fue aprobado por la FDA el 25 de junio de 2003 para el uso clínico de todos los tipos de parkinsonismo. [16] Sin embargo, ha sido clínicamente relevante en ensayos relacionados con la enfermedad de Parkinson desde 1949. [17] Artane es un fármaco anticolinérgico recetado por médicos de todo el mundo. También se abusa, típicamente en combinación con otras drogas o agentes farmacéuticos delicados. Las cárceles en Irak se encontraban entre los lugares donde el abuso era obvio, junto con las comunidades de soldados iraquíes. [ cita requerida ]

Sociedad y cultura

Uso recreativo

En un informe de noticias de 2008, se vio que el trihexifenidilo se usaba con fines recreativos entre los soldados y la policía iraquíes, entre otros medicamentos recetados. El informe afirma que los medicamentos se tomaron para aliviar el estrés de combate. [18] Aunque ese puede ser el caso para algunos, otros usaron Artane como un sustituto o una versión más intensa del LSD. Esto fue especialmente frecuente en la década de 1960, según un informe de "The New Yorker". De manera similar a los de las fuerzas iraquíes, parte del atractivo fue que el individuo puede mantener el control parcial mientras está bajo la influencia. [19]

El neurólogo Oliver Sacks informa que consumió la droga de forma recreativa en la década de 1960. [20] Recordó haber tomado "una gran dosis" sabiendo muy bien que el medicamento estaba destinado a personas con Parkinson. Más relatos de las experiencias del Dr. Sacks, incluida la experimentación con mescalina , psilocibina , LSD y probablemente DMT [21] , se han comparado en su libro Alucinaciones .

Química

El trihexifenidilo se puede sintetizar de dos formas, una síntesis lineal y otra convergente.

En la primera forma, la 2- (1-piperidino) propiofenona inicial se sintetiza a su vez mediante la aminometilación de acetofenona usando paraformaldehído y piperidina en una reacción de Mannich . En el segundo paso, la 2- (1-piperidino) propiofenona se hace reaccionar con bromuro de ciclohexilmagnesio en una reacción de Grignard . [22]

Síntesis lineal y convergente de Artane

Estereoquímica

El trihexifenidilo tiene un centro quiral y dos enantiómeros . Los medicamentos son racematos . [23]

Enantiómeros
Fórmula estructural de (R) -trihexifenidilo V1.svg
Número de CAS: 40520-25-0		Fórmula estructural de (S) -trihexifenidilo V1.svg
Número de CAS: 40520-24-9

Investigación

Existen resultados preliminares equívocos de pequeños estudios para:

  • Otras discinesias
  • Corea de Huntington
  • Tortícolis espasmódica
  • Distonía [24] [25]

Ver también

  • Biperideno (anillo bicíclico)
  • Cycrimine (ciclopentanilo en lugar de ciclohexanilo)
  • Gamfexina
  • Prociclidina

Referencias

  1. ^ "TGA eBS - Licencia de información de medicamentos de consumo y productos" . www.ebs.tga.gov.au . Consultado el 20 de agosto de 2020 .
  2. ↑ FDA (25 de mayo de 2003). "Aviso de aprobación de solicitud de nuevo medicamento" (PDF) . Consultado el 20 de agosto de 2020 .
  3. ^ Harris MK, Shneyder N, Borazanci A, Korniychuk E, Kelley RE, Minagar A (marzo de 2009). "Trastornos del movimiento". Las Clínicas Médicas de América del Norte . Trastornos neurológicos comunes. 93 (2): 371–88, viii. doi : 10.1016 / j.mcna.2008.09.002 . PMID 19272514 . 
  4. ^ Inada T (diciembre de 2017). "[Acatisia inducida por fármacos]". Cerebro y nervios = Shinkei Kenkyu No Shinpo . 69 (12): 1417-1424. doi : 10.11477 / mf.1416200927 . PMID 29282345 . 
  5. ^ Duma SR, Fung VS (abril de 2019). "Trastornos del movimiento inducidos por drogas" . Recetador australiano . 42 (2): 56–61. doi : 10.18773 / austprescr.2019.014 . PMC 6478951 . PMID 31048939 .  
  6. ^ "TGA eBS - Licencia de información de medicamentos de consumo y productos" . www.ebs.tga.gov.au . Consultado el 20 de agosto de 2020 .
  7. ^ Doshay LJ, Constable K, Zier A (abril de 1954). "Seguimiento de cinco años del tratamiento con trihexifenidilo (artano); resultado en cuatrocientos once casos de parálisis agitante". Revista de la Asociación Médica Estadounidense . 154 (16): 1334–6. doi : 10.1001 / jama.1954.02940500014005 . PMID 13151847 . 
  8. ^ "Trihexifenidilo" . Web MD . First Databank Inc.
  9. ^ "Trihexifenidilo" . Toxnet .
  10. ^ "trihexifenidilo (Rx)" . Medscape .
  11. ^ Giachetti A, Giraldo E, Ladinsky H, Montagna E (septiembre de 1986). "Perfiles de unión y funcionales de los antagonistas selectivos del receptor muscarínico M1 trihexifenidilo y diciclomina" . Revista británica de farmacología . 89 (1): 83–90. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1986.tb11123.x . PMC 1917044 . PMID 2432979 .  
  12. ^ Berke JD, Hyman SE (marzo de 2000). "Adicción, dopamina y los mecanismos moleculares de la memoria". Neurona . 25 (3): 515–32. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 . PMID 10774721 . S2CID 14766533 .  
  13. ^ "Clorhidrato de trihexifenidilo" . Drugs.com .
  14. ^ Tabletas de clorhidrato de trihexifenidilo de Watson Laboratories Inc., USP. información de prescripción. Corona, CA; Mayo de 2005.
  15. ^ McEvoy GK, ed. (2006). "Trihexifenidilo". Información sobre medicamentos de AHFS . Bethesda, MD: Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. pag. 1256.
  16. ^ Katz R, Feeney J, Ressler T, David P. "Paquete de aprobación para la solicitud nº 6-773 / 36" (PDF) . Acceda a datos de la Asociación de Alimentos y Medicamentos . FDA . Consultado el 8 de mayo de 2017 .
  17. ^ Doshay LJ, Constable K (agosto de 1949). "Terapia de Artane para el parkinsonismo; un estudio preliminar de resultados en 117 casos". Revista de la Asociación Médica Estadounidense . 140 (17): 1317–22. doi : 10.1001 / jama.1949.02900520003002 . PMID 18137284 . 
  18. ↑ Al-Husaini M, Goode E (20 de diciembre de 2008). "Aumenta el abuso de medicamentos recetados entre los soldados iraquíes estresados" . New York Times .
  19. ^ Sacos O. "Estados alterados" . The New Yorker . Condé Nast . Consultado el 7 de mayo de 2017 .
  20. ^ Smith K (30 de octubre de 2012), "Oliver Sacks comparte sus alucinaciones" , The Guardian , Guardian
  21. ^ Sacos O (2012). "Capítulo 6". Alucinaciones . Random House Inc.
  22. ^ Weiss MJ, O'Donoghue MD (septiembre de 1957). "Síntesis de ciertas sales de 3-hidroxi-3-fenilpropilsulfonio. Análogos de sulfonio de Artane (trihexifenidilo) y Pathilon (yoduro de tridihextilo)". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 79 (17): 4771–6. doi : 10.1021 / ja01574a048 .
  23. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.) (2017). Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Aufl. 57. Fráncfort del Meno: Rote Liste Service GmbH. pag. 224. ISBN 978-3-946057-10-9.
  24. ^ Sanger TD, Bastian A, Brunstrom J, Damiano D, Delgado M, Dure L, et al. (Mayo de 2007). "Ensayo clínico prospectivo de etiqueta abierta de trihexifenidilo en niños con distonía secundaria debido a parálisis cerebral". Revista de neurología infantil . 22 (5): 530–7. doi : 10.1177 / 0883073807302601 . PMID 17690057 . S2CID 73087776 .  
  25. ^ Tarnopolsky M, Alshahoumi R (noviembre de 2015). " " Deficiencia del complejo I ". En Saneto R, Parikh S, Cohen BH (eds.). Estudios de casos mitocondriales: Mecanismos subyacentes y diagnóstico . Academic Press. Págs. 257–64. ISBN 978-0-12-801149-2.

Dominio publico Este artículo incorpora  material de dominio público del documento del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos : "Toxnet: Trihexyphenidyl" . Consultado el 8 de mayo de 2017 .