La troglitazona es un fármaco antidiabético y antiinflamatorio y pertenece a la clase de fármacos de las tiazolidinedionas . Se prescribió para personas con diabetes mellitus tipo 2 . [1]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Rezulin, Resulin, Romozin, Noscal |
Vías de administración | Por vía oral ( tabletas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 16 a 34 horas |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 24 H 27 N O 5 S |
Masa molar | 441,54 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 184 a 186 ° C (363 a 367 ° F) |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Fue patentado en 1983 y aprobado para uso médico en 1997. [2] Posteriormente fue retirado.
Mecanismo de acción
La troglitazona, al igual que las otras tiazolidinedionas ( pioglitazona y rosiglitazona ), actúa activando los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).
La troglitazona es un ligando tanto de PPARα como, más fuertemente, de PPARγ. La troglitazona también contiene un resto α-tocoferoilo, lo que potencialmente le confiere una actividad similar a la de la vitamina E además de su activación de PPAR. Se ha demostrado que reduce la inflamación : [3] el uso de troglitazona se asoció con una disminución del factor nuclear kappa-B (NF-κB) y un aumento concomitante de su inhibidor (IκB). NFκB es un importante regulador de la transcripción celular para la respuesta inmune.
Historia
Fue desarrollado por Daiichi Sankyo (Japón). En los Estados Unidos, fue introducido y fabricado por Parke-Davis a fines de la década de 1990, pero resultó estar asociado con una reacción idiosincrásica que conducía a la hepatitis inducida por fármacos . El funcionario médico de la FDA asignado para evaluar la troglitazona, John Gueriguian, no recomendó su aprobación debido a la posible alta toxicidad hepática; Parke-Davis se quejó ante la FDA y Gueriguian fue posteriormente destituido de su cargo. [4] Un panel de expertos lo aprobó en enero de 1997. [5] Una vez que se conoció la prevalencia de los efectos hepáticos adversos, la troglitazona se retiró del mercado británico en diciembre de 1997, del mercado de los Estados Unidos en 2000 y del mercado japonés. poco después. No obtuvo la aprobación en el resto de Europa.
La troglitazona se desarrolló como el primer fármaco antidiabético que tiene un mecanismo de acción que implica el aumento de la sensibilidad a la insulina. En ese momento, se creía ampliamente que tales medicamentos, al abordar el defecto metabólico primario asociado con la diabetes tipo 2, tendrían numerosos beneficios, incluido evitar el riesgo de hipoglucemia asociado con la insulina y los medicamentos antidiabéticos orales anteriores. Además, se creía que la reducción de la resistencia a la insulina reduciría potencialmente la tasa muy alta de enfermedad cardiovascular asociada con la diabetes. [6] [7]
Parke-Davis / Warner Lambert presentó el medicamento para la diabetes Rezulin para la revisión de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) el 31 de julio de 1996. El oficial médico asignado a la revisión, el Dr. John L. Gueriguian, citó el potencial de Rezulin para dañar el hígado y el corazón y cuestionó su viabilidad para reducir el azúcar en sangre en pacientes con diabetes de inicio en la edad adulta, y recomendó no aprobar el medicamento. Después de las quejas del fabricante de medicamentos, Gueriguian fue retirado el 4 de noviembre de 1996 y su revisión fue depurada por la FDA [8] [9] Gueriguian y la compañía tuvieron una sola reunión, en la que Gueriguian usó un lenguaje "intemperante"; la compañía dijo que sus objeciones se basaban en comentarios inapropiados hechos por Gueriguian. [10] Parke-Davis dijo en el comité asesor que el riesgo de toxicidad hepática era comparable al placebo y que datos adicionales de otros estudios lo confirmaron. [11] Según Peter Gøtzsche, cuando la empresa proporcionó estos datos adicionales una semana después de la aprobación, mostraron un riesgo sustancialmente mayor de toxicidad hepática. [12]
La FDA aprobó el medicamento el 29 de enero de 1997 y apareció en las farmacias a fines de marzo. En ese momento, el Dr. Solomon Sobel, director de la FDA que supervisa los medicamentos para la diabetes, dijo en una entrevista del New York Times que los efectos adversos de la troglitazona parecían ser poco frecuentes y relativamente leves. [13]
Glaxo Wellcome PLC recibió la aprobación de la Agencia Británica de Control de Medicamentos (MCA) para comercializar troglitazona, como Romozin, en julio de 1997. [14] Después de informes de insuficiencia hepática repentina en pacientes que recibieron el medicamento, Parke-Davis y la FDA agregaron advertencias a la etiqueta del medicamento requiere un control mensual de los niveles de enzimas hepáticas. [15] Glaxo eliminó la troglitazona del mercado en Gran Bretaña el 1 de diciembre de 1997. [8] Glaxo había obtenido la licencia de la droga de Sankyo Company of Japan y la había vendido en Gran Bretaña desde el 1 de octubre de 1997. [16] [17]
El 17 de mayo de 1998, una paciente de 55 años llamada Audrey LaRue Jones murió de insuficiencia hepática aguda después de tomar troglitazona. Es importante destacar que había sido supervisada de cerca por médicos de los Institutos Nacionales de Salud como participante en el estudio de prevención de la diabetes del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK). [18] [19] Esto puso en duda la eficacia de la estrategia de seguimiento. El NIH respondió el 4 de junio eliminando la troglitazona del estudio. [9] [20] El Dr. David J. Graham, un epidemiólogo de la FDA encargado de evaluar el fármaco, advirtió el 26 de marzo de 1999 de los peligros de su uso y concluyó que la monitorización del paciente no era eficaz para proteger contra la insuficiencia hepática. Estimó que el medicamento podría estar relacionado con más de 430 fallas hepáticas y que los pacientes incurrían en un riesgo 1.200 veces mayor de insuficiencia hepática cuando tomaban Rezulin. [9] [21] La Dra. Janet B. McGill, endocrinóloga que había ayudado en las primeras pruebas clínicas de Warner-Lambert de Rezulin, escribió en una carta del 1 de marzo de 2000 al senador Edward M. Kennedy (D-Mass.) : "Creo que la empresa ... omitió deliberadamente los informes de toxicidad hepática y tergiversó los eventos adversos graves experimentados por los pacientes en sus estudios clínicos". [22]
El 21 de marzo de 2000, la FDA retiró el medicamento del mercado. [23] El Dr. Robert I. Misbin, un funcionario médico de la FDA, escribió en una carta del 3 de marzo de 2000 al senador John Ashcroft de pruebas contundentes de que Rezulin no podía usarse de manera segura. Más tarde, la FDA lo amenazó con el despido. [8] [24] En ese momento, el medicamento se había relacionado con 63 muertes por insuficiencia hepática y había generado ventas de más de $ 2.1 mil millones para Warner-Lambert. [21] El medicamento costaba 1.400 dólares al año por paciente en 1998. [17] Pfizer, que había adquirido Warner-Lambert en febrero de 2000, informó que la retirada de Rezulin costó 136 millones de dólares. [25]
Mecanismos de hepatotoxicidad
Desde la retirada en 2000, los mecanismos de hepatotoxicidad de la troglitazona se han estudiado extensamente utilizando una variedad de métodos in vivo, [26] in vitro [27] y computacionales. [28] Estos estudios han sugerido que la hepatotoxicidad de la troglitazona resulta de una combinación de factores metabólicos y no metabólicos. [29] La toxicidad no metabólica es una función compleja de las interacciones fármaco-proteína en el hígado y el sistema biliar. Inicialmente, la toxicidad metabólica se asoció en gran medida con la formación de metabolitos reactivos a partir de los anillos de tiazolidindiona y cromano de troglitazona. Además, se propuso que la formación de metabolitos reactivos de quinona y metido de o-quinona se formara por oxidación metabólica del grupo OH del anillo cromano. [26] El análisis químico cuántico detallado de las vías metabólicas de la troglitazona ha demostrado que el metabolito reactivo de la quinona se genera por oxidación del grupo OH, pero el metabolito reactivo de la o-quinona metida se forma por la oxidación de los grupos metilo (CH 3 ) orto a el grupo OH del anillo cromano. [28] Este conocimiento se ha utilizado recientemente en el diseño de nuevos derivados de troglitazona con actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer de mama. [30]
Demandas
En 2009, Pfizer Inc. resolvió todas menos tres de las 35.000 reclamaciones sobre su medicamento para la diabetes retirado Rezulin por un total de aproximadamente $ 750 millones. Pfizer, que adquirió a su rival Wyeth por casi $ 64 mil millones, pagó alrededor de $ 500 millones para resolver los casos de Rezulin consolidados en un tribunal federal de Nueva York, según documentos judiciales. La compañía también pagó hasta 250 millones de dólares para resolver demandas en los tribunales estatales. En 2004, reservó 955 millones de dólares para poner fin a los casos de Rezulin. [31]
Referencias
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enlaces externos
- Artículo del Monitor de diabetes sobre troglitazona
- Artículo de RxList sobre troglitazona