Tipo 1 células reguladoras o Tr1 ( T R 1 ) las células son una clase de células T reguladoras que participan en la inmunidad periférica como subconjuntos de CD4 + células T . Las células Tr1 regulan la tolerancia a antígenos de cualquier origen. Las células Tr1 son específicas de antígenos propios o no propios y su función clave es inducir y mantener la tolerancia periférica [1] y suprimir la inflamación tisular en la autoinmunidad y la enfermedad de injerto contra huésped. [2]
Caracterización y moléculas de superficie
Los marcadores de superficie celular específicos para las células Tr1 en humanos y ratones son CD4 + CD49b + LAG-3 + CD226 + de los cuales LAG-3 + y CD49b + son indispensables. [3] LAG-3 es una proteína de membrana en las células Tr1 que regula negativamente la transducción de señales mediada por TCR en las células. LAG-3 activa las células dendríticas (DC) y mejora la respuesta de las células T específicas del antígeno que es necesaria para la especificidad del antígeno de las células Tr1. [3] [4] [5] CD49b pertenece a la familia de las integrinas y es un receptor de muchas moléculas de matriz (extracelulares) y no matrices. CD49b proporciona solo una pequeña contribución a la diferenciación y función de las células Tr1. [3]
Característicamente producen altos niveles de IL-10, IFNy, IL-5 y también TGF-β pero no IL-4 ni IL-2 [6] La producción de IL-10 también es mucho más rápida que su producción de otros T-helper tipos de células. [6]
Las células Tr1 no expresan FOXP3 de forma constitutiva [7], sino sólo de forma transitoria, tras su activación y en cantidades más pequeñas que las células reguladoras CD25 + FOXP3 + . [8] FOXP3 no es necesario para la inducción de Tr1 ni para su función [1] . También expresan represor de GATA-3 (ROG), mientras que las células reguladoras CD25 + FOXP3 + no lo hacen. [9] ROG luego dowregula GATA-3, un factor de transcripción característico de las células Th2 .
Las células Tr1 expresan niveles elevados de factores reguladores, como el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides ( GITR ), OX40 ( CD134 ) y el receptor del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF9 ). [8] Las células Tr1 humanas en reposo expresan los receptores de quimiocinas CXCR3 y CCR5 asociados a Th1 , y CCR3, CCR4 y CCR8 asociados a Th2 . [8] Tras la activación, las células Tr1 migran preferentemente en respuesta a I-309, un ligando para CCR8. [8]
Mecanismo de supresión mediada por Tr1
El efecto supresor e inductor de tolerancia de las células Tr1 está mediado principalmente por citocinas. Sin embargo, el otro mecanismo como el contacto de célula a célula, la modulación de células dendríticas, la alteración metabólica y la citólisis también está disponible para ellos. [1] Las células Tr1 in vivo deben activarse para poder ejercer sus efectos reguladores. [6]
Mecanismos de supresión
- Citoquinas mediadas
Las células Tr1 secretan una gran cantidad de citocinas supresoras IL-10 y TGF-β. [7] IL-10 inhibe directamente las células T bloqueando su producción de IL-2, IFNy y GM-CSF y tiene un efecto tolerogénico sobre las células B y apoya la diferenciación de otras células T reguladoras . [10] IL-10 indirectamente regula negativamente las moléculas MHC II y las moléculas coestimuladoras en las células presentadoras de antígeno (APC) y las obliga a regular al alza moléculas tolerogénicas como ILT-3, ILT-4 y HLA-G. [11]
- Contacto de celda a celda:
Las células T reguladoras de tipo 1 poseen un receptor inhibidor CTLA-4 a través del cual ejercen una función supresora. [12]
- Disrupción metabólica:
Las células Tr1 pueden expresar las ectoenzimas CD39 y CD73 y se sospecha que generan adenosina que suprime la proliferación de células T efectoras y su producción de citocinas in vitro. [13]
- Actividad citolítica:
Las células Tr1 pueden expresar tanto Granzima A como granzima B. Recientemente se demostró que las células Tr1, in vitro y también ex vivo, lisan específicamente células de origen mieloide , pero no otras APC o linfocitos T o B. [14] La citólisis suprime indirectamente la respuesta inmunitaria al reducir el número de células presentadoras de antígenos de origen mieloide.
Diferenciación
Las células Tr1 son inducibles y surgen de precursores de células T vírgenes. Pueden diferenciarse ex vivo e in vivo. [15] Las formas de inducción de las células Tr1 in vivo, ex vivo e in vitro difieren y también abarcan muchos enfoques diferentes, pero el mecanismo molecular parece estar conservado.
IL-27, junto con TGF-β, induce células T reguladoras productoras de IL-10 con propiedades similares a las de Tr1. [16] [17] La IL-27 sola puede inducir células Tr1 productoras de IL-10, pero en ausencia de TGF-β, las células producen grandes cantidades tanto de IFN-γ como de IL-10. [18] IL-6 e IL-21 también desempeñan un papel en la diferenciación, ya que regulan la expresión de los factores de transcripción necesarios para la producción de IL-10, que se cree que inicia la diferenciación en sí misma más adelante.
Los biomarcadores de transcripción propuestos para la diferenciación de células reguladoras de tipo 1 son : [18]
- fibrosarcoma musculoaponeurótico (c-Maf)
- el receptor de hidrocarburos arilo (AhR)
- factor regulador de interferón 4 (IRF4)
- el represor de GATA-3 (ROG)
- proteína de respuesta de crecimiento temprano 2 (Egr-2)
La expresión de estos factores transcripcionales está dirigida por IL-6 en forma dependiente de IL-21 e IL-2.
Manifestación clínica y aplicación.
Las células Tr1 poseen un enorme potencial clínico en los medios para prevenir, bloquear e incluso curar varias enfermedades mediadas por células T, incluida la EICH , el rechazo de aloinjertos, la autoinmunidad y las enfermedades inflamatorias crónicas. Las primeras pruebas exitosas se realizaron en modelos de ratón [19] [20] y también en humanos. [20] [21]
La investigación sobre trasplantes ha demostrado que el Tr1 del donante en respuesta a los aloantígenos del receptor se correlaciona con la ausencia de GvHD después del trasplante de médula ósea, mientras que la disminución de Tr1 se asocia marcadamente con GvHD grave. [21] También se observaron niveles reducidos de células productoras de IL-10 CD4 + en la membrana sinovial inflamada y la sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide. [7]
Los ensayos clínicos de fase I / II de tratamiento con células Tr1 relacionados con la enfermedad de Crohn han tenido éxito y parecen ser seguros y no conducen a una inmunosupresión general. [20] [21]
Referencias
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