La ubiquitina es una proteína reguladora pequeña (8,6 kDa ) que se encuentra en la mayoría de los tejidos de los organismos eucariotas , es decir, se encuentra de forma ubicua . Fue descubierto en 1975 [1] por Gideon Goldstein y caracterizado aún más a finales de los años setenta y ochenta. [2] Cuatro genes en el código del genoma humano para la ubiquitina: UBB , UBC , UBA52 y RPS27A . [3]
La adición de ubiquitina a una proteína sustrato se denomina ubiquitilación (o, alternativamente, ubiquitinación o ubiquitinilación ). La ubiquitilación afecta a las proteínas de muchas maneras: puede marcarlas para su degradación a través del proteasoma , alterar su ubicación celular , afectar su actividad y promover o prevenir las interacciones entre proteínas . [4] [5] [6] La ubiquitilación implica tres pasos principales: activación, conjugación y ligadura, realizados por enzimas activadoras de ubiquitina (E1), enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2 ) y ligasas de ubiquitina .(E3s), respectivamente. El resultado de esta cascada secuencial es unir la ubiquitina a los residuos de lisina en el sustrato de la proteína a través de un enlace isopeptídico , los residuos de cisteína a través de un enlace tioéster , los residuos de serina y treonina a través de un enlace éster , o el grupo amino del extremo N de la proteína a través de un enlace enlace peptídico . [7] [8] [9]
Las modificaciones de la proteína pueden ser una sola proteína de ubiquitina (monoubiquitilación) o una cadena de ubiquitina (poliubiquitilación). Las moléculas de ubiquitina secundaria siempre están unidas a uno de los siete residuos de lisina o la metionina N-terminal de la molécula de ubiquitina anterior. Estos residuos de 'enlace' están representados por una "K" o "M" (la notación de aminoácido de una letra de lisina y metionina, respectivamente) y un número, que se refiere a su posición en la molécula de ubiquitina como en K48, K29 o M1. . La primera molécula de ubiquitina se une covalentemente a través de su C-terminalgrupo carboxilato a una lisina, cisteína, serina, treonina o extremo N particular de la proteína diana. La poliubiquitilación ocurre cuando el extremo C de otra ubiquitina se une a uno de los siete residuos de lisina o la primera metionina en la molécula de ubiquitina agregada previamente, creando una cadena. Este proceso se repite varias veces, lo que lleva a la adición de varias ubiquitinas. Solo la poliubiquitilación en lisinas definidas, principalmente en K48 y K29, está relacionada con la degradación por el proteasoma (denominada "beso de la muerte molecular"), mientras que otras poliubiquitilaciones (p. ej., en K63, K11, K6 y M1) y monoubiquitilaciones pueden regular procesos como el tráfico endocítico , la inflamación , la traducción y la reparación del ADN. [10]
El descubrimiento de que las cadenas de ubiquitina dirigen las proteínas al proteasoma, que degrada y recicla las proteínas, fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 2004. [8] [11] [12]
La ubiquitina (originalmente, polipéptido inmunopoyético ubicuo ) se identificó por primera vez en 1975 [1] como una proteína de 8,6 kDa expresada en todas las células eucariotas . Las funciones básicas de la ubiquitina y los componentes de la ruta de la ubiquitilación fueron aclarados a principios de la década de 1980 en el Technion por Aaron Ciechanover , Avram Hershko e Irwin Rose , por quienes se otorgó el Premio Nobel de Química en 2004. [11]
El sistema de ubiquitilación se caracterizó inicialmente como un sistema proteolítico dependiente de ATP presente en extractos celulares. Se descubrió que un polipéptido termoestable presente en estos extractos, el factor de proteólisis dependiente de ATP 1 (APF-1), se unía covalentemente al sustrato de proteína modelo lisozima en un proceso dependiente de ATP y Mg 2+ . [13] Múltiples moléculas de APF-1 fueron unidas a una sola molécula de sustrato por un isopéptidoy se encontró que los conjugados se degradaban rápidamente con la liberación de APF-1 libre. Poco después de caracterizar la conjugación de proteína APF-1, APF-1 se identificó como ubiquitina. El grupo carboxilo del residuo de glicina C-terminal de la ubiquitina (Gly76) se identificó como el resto conjugado con los residuos de lisina del sustrato .