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Glicoproteína de superficie variable
Identificadores
OrganismoTrypanosoma brucei
SímboloTb927.5.4730
Alt. simbolosTb05.26C7.380
Entrez3657576
Otros datos
Cromosoma5: 1,41 - 1,41 Mb
Variante de glicoproteína de superficie MITAT 1.2
Identificadores
OrganismoTrypanosoma brucei
SímboloN / A
Alt. simbolosVSG 221
UniProtP26332
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DominiosInterPro

La glicoproteína de superficie variante ( VSG ) es una proteína de ~ 60 kDa que empaqueta densamente la superficie celular de los parásitos protozoarios que pertenecen al género Trypanosoma . Este género destaca por sus proteínas de superficie celular. Fueron aislados por primera vez de Trypanosoma brucei en 1975 por George Cross . [1] VSG permite a los parásitos tripanosomátidos evadir el sistema inmunológico del huésped mamífero mediante una amplia variación antigénica. Forman una capa superficial de 12-15 nm. Dímeros VSG, ~ 90% de todas las proteínas de la superficie celular. También constituye ~ 10% de la proteína celular total. Por esta razón, estas proteínas son altamente inmunogénicas y una respuesta inmune generada contra una cubierta de VSG específica matará rápidamente a los tripanosomas que expresan esta variante. Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que la progenie cambie de expresión para cambiar la VSG que se está expresando. VSG no tiene actividad bioquímica prescrita .

La membrana celular de Trypanosoma brucei está densamente empaquetada con dímeros VSG, que constituyen aproximadamente el 90% de la proteína de su superficie celular, y que permiten que el parásito evite el sistema inmunológico y establezca una infección crónica.

El parásito tiene un gran repertorio celular de VSG antigénicamente distintos (~ 1500/2000 [ cita requerida ] completos y parciales ( pseudogenes )) ubicados en matrices teloméricas y subteloméricas (en cromosomas megabase o minicromosomas ). Los VSG se expresan a partir de un sitio de expresión del torrente sanguíneo (BES, ES) en un policistrón por la ARN polimerasa I (reclutada en un promotor de tipo ribosómico ) con otros genes asociados a ES (ESAG), de los cuales el receptor de transferrina(Tfr: ESAG6, ESAG7) es uno. Solo se expresa un gen de VSG a la vez, ya que solo uno de los ~ 15 ES está activo en una célula. La expresión de VSG se 'conmuta' por recombinación homóloga de un gen de copia básico silencioso de una matriz (dirigida por homología) en el sitio de expresión activo localizado teloméricamente. [2]Durante esta transición, los tripanosomas muestran simultáneamente VSG previas y posteriores al cambio en su superficie. Este proceso de reemplazo de la capa es fundamental para la supervivencia de las células recientemente cambiadas porque los VSG iniciales siguen siendo objetivos para la respuesta creciente de Ab del huésped. Los genes de VSG en mosaico se pueden crear mediante recombinación homóloga de un gen de VSG parcial de una matriz. Este gen parcial puede reemplazar cualquier porción del gen VSG residente, creando un nuevo mosaico VSG. Las mediciones de la vida media de las VSG sugieren que las VSG iniciales pueden persistir en la superficie de los tripanosomas conmutados genéticamente durante varios días. No está claro si la regulación de la conmutación VSG es puramente estocástica o si los estímulos ambientales afectan la frecuencia de conmutación. El hecho de que el cambio se produzca in vitro sugiere que hay al menos algunoselemento estocástico al proceso.

La variación antigénica provoca ondas cíclicas de parasitemia, que es una de las características de la tripanosomiasis africana humana . El proceso cíclico tarda de 5 a 8 días. Esto ocurre porque una amplia gama de capas expresadas por la población de tripanosomas significa que el sistema inmunológico siempre está un paso atrás: se necesitan varios días para que se desarrolle una respuesta inmunitaria contra un VSG determinado, lo que le da a la población tiempo para diversificarse a medida que los individuos se someten a cambios adicionales. eventos. La repetición de este proceso evita la extinción de la población de tripanosomas infectantes, lo que permite la persistencia crónica de parásitos en el hospedador y aumenta las oportunidades de transmisión.

En Trypanosoma brucei [ editar ]

En Trypanosoma brucei , la superficie celular está cubierta por una densa capa de ~ 5 x 10 6 dímeros VSG , [3] ~ 90% de todas las proteínas de la superficie celular. También constituye ~ 10% de la proteína celular total.

Las propiedades del pelaje VSG que permiten la evasión inmunológica son:

  • Blindaje - la naturaleza densa de la capa de VSG (proteínas VSG paquete del hombro con hombro) evita que el sistema inmune del huésped mamífero del acceso a la membrana plasmática o cualquier otra superficie invariante parasitarias epítopos (tales como los canales iónicos , transportadores , receptores etc. ). El pelaje es uniforme, formado por millones de copias de la misma molécula; por lo tanto, VSG es la única parte del tripanosoma que el sistema inmunológico puede reconocer. [4]
  • Variación antigénica periódica : la capa de VSG sufre una modificación genética estocástica frecuente ("cambio"), lo que permite que las variantes que expresan una nueva capa de VSG escapen de la respuesta inmune específica provocada contra la capa anterior. Esta variación antigénica crea ondas cíclicas de parasitemia características de la tripanosomiasis africana humana. [5]
  • 'Limpieza' de antígenos y reciclaje de VSG: VSG se recicla de manera eficiente a través de la bolsa flagelar del tripanosoma, lo que permite que los anticuerpos se 'limpien' de VSG antes de volver a incorporarse a la membrana celular. Es importante destacar que las VSG reconocidas y unidas por anticuerpos son empujadas selectivamente hacia el bolsillo flagelar a una velocidad más rápida que las VSG no identificadas; en este escenario, el anticuerpo actúa como una 'vela', lo que acelera el proceso de transporte de VSG al área de reciclaje. [6]

Los VSG de T. brucei se unen a la membrana plasmática a través de una unión covalente a dos anclajes de glicosilfosfatidilinositol (GPI) (uno por monómero ), [7] que dirige su tráfico hacia adelante desde el RE al bolsillo flagelar para su incorporación en la membrana, como predice la hipótesis de valencia de GPI. [8] [9]

Los VSG se reemplazan por una capa igualmente densa de prociclinas cuando el parásito se diferencia en la forma procíclica en el intestino medio de la mosca tsetsé . Existe una inhibición muy rápida de la transcripción del gen VSG que se produce tan pronto como se baja la temperatura. [10]

Expresión [ editar ]

La fuente de variabilidad de VSG durante la infección es un gran "archivo" de genes de VSG presentes en el genoma de T. brucei . Algunos de estos son genes intactos de longitud completa ; otros son pseudogenes (típicamente con mutaciones de desplazamiento de marco , codones de parada prematuros o fragmentación). [11] La expresión de un VSG antigénicamente diferente puede ocurrir simplemente cambiando a un gen VSG de longitud completa diferente mediante el cambio del sitio de expresión (cambiando qué ES está activo). Además, se pueden generar genes VSG quiméricos o en `` mosaico '' combinando segmentos de más de un VSG silencioso.gene. La formación de VSG en mosaico permite la expresión (parcial) de los VSG del pseudogén , que pueden constituir la mayor parte del archivo de VSG y pueden contribuir directamente a la variación antigénica, aumentando enormemente la capacidad del tripanosoma para la evasión inmune y planteando un problema importante para desarrollo de vacunas . [12]

Los genes VSG pueden mantenerse en silencio y activarse en cualquier momento. El VSG expresado siempre se encuentra en un sitio de expresión (ES), que son loci de expresión especializados que se encuentran en los telómeros de algunos de los cromosomas grandes e intermedios. Cada ES es una unidad policistrónica, que contiene varios genes asociados al sitio de expresión (ESAG), todos expresados ​​junto con el VSG activo. Si bien existen múltiples ES, solo uno está activo a la vez. Varios mecanismos parecen estar involucrados en este proceso, pero la naturaleza exacta del silenciamiento aún no está clara. [13]

El VSG expresado se puede cambiar activando un sitio de expresión diferente (y así cambiando para expresar el VSG en ese sitio), o cambiando el gen VSG en el sitio activo a una variante diferente. El genoma contiene muchas copias de genes VSG, tanto en minicromosomas como en secciones repetidas en el interior de los cromosomas. Estos son generalmente silenciosos, típicamente con secciones omitidas o codones de parada prematuros, pero son importantes en la evolución de nuevos genes VSG. Se estima que hasta un 10% del genoma de T. brucei puede estar formado por genes VSG o pseudogenes . Cualquiera de estos genes se puede mover al sitio activo mediante recombinación.para expresarse. Una vez más, los mecanismos exactos que controlan esto no están claros, pero el proceso parece depender de la maquinaria de reparación del ADN y un proceso de recombinación homóloga . [14]

El sitio de expresión del torrente sanguíneo (BES), o sitio de expresión telomérico, se usa para intercambiar glicoproteínas de superficie variantes cuando se encuentran en el torrente sanguíneo del huésped para escapar del sistema del complemento . Los BES son polimórficos en tamaño y estructura, pero revelan una arquitectura sorprendentemente conservada en el contexto de una extensa recombinación. Existen BES muy pequeñas y muchas BES funcionales no contienen el complemento completo de genes asociados al sitio de expresión (ESAG). [15] Existe una colección de aproximadamente 20-30 sitios, cada uno activo a la vez. [16] Los sitios de expresión de VSG activos están agotados de nucleosomas . [17]

Los repertorios de genes en T. brucei han divergido para volverse específicos de la cepa. [18]

Los genes de glicoproteínas de superficie variantes de T. brucei se han clasificado en dos grupos dependiendo de si se observa o no duplicación de los genes cuando se expresan. [19]

Tráfico secreto [ editar ]

El tripanosoma tiene un sistema de transporte de membrana polarizado simple que consta de un solo aparato ER , lisosoma y Golgi .

VSG se transcribe primero como un policistrón y luego se somete a poliadenilación específica de tripanosomátidos y empalme trans dirigido por tractos de polipirimidina . Debido a que no hay control transcripcional, el VSG 3'UTR es importante para la estabilidad de su ARN (lo más importante, el 8mer y el 14mer). Luego, VSG se transcribe en polisomas unidos a la membrana , y la aparición de la secuencia señal N-terminal dirige a VSG al ER. De este modo, VSG se transporta cotranslacionalmente al lumen del RE, se N-glicosila rápidamente (en sitios asn-x-ser / thr) y se ancla GPI en el sitio ω mediante una transaminaciónreacción (eliminación de la secuencia de anclaje de GPI hidrófoba de 17 o 23 aa del término C). El sitio ω es siempre Ser (normalmente en péptidos de secuencia señal de 17 aa), Asp (normalmente en péptidos de secuencia señal de 23 aa) o Asn. Además, el número de sitios de N-glicosilación por VSG puede variar (generalmente 1-3 N-glicanos). VSG MITat.1.5 está glicosilado en los tres sitios potenciales de N-glicosilación. [20]

VSG luego se somete al ciclo de plegamiento de calreticulina / calnexina (la calnexina está ausente en Trypanosoma brucei ), donde se monoglucosila y desglucosila transitoriamente, e interactúa con varias proteínas chaperonas del ER, como BiP, para plegarse correctamente. VSG se pliega y dimeriza de manera eficiente (lo que sugiere un pliegue intrínsecamente favorable) y se transporta a través del aparato de Golgi al bolsillo flagelar para su incorporación a la membrana celular.

Es importante destacar que, después de la incorporación a la membrana celular, VSG puede reciclarse más tarde a través del bolsillo flagelar y clasificarse de nuevo a la superficie celular. El VSG no se transfiere por vías de degradación canónica lisosomal o proteasomal, [21] sino que se pierde de la célula por la escisión específica de su anclaje GPI por PLC específico de GPI .

Estructura [ editar ]

Los genes VSG son enormemente variables a nivel de secuencia (primario), pero se cree que las variantes tienen características estructurales (terciarias) fuertemente conservadas , basadas en dos estructuras tridimensionales determinadas [22] y la conservación de motivos de secuencia bidimensionales (descendente y ascendente). hélices alfa que componen la interfaz de dimerización), lo que les permite realizar una función de blindaje similar. [23] Los VSG están formados por un dominio N terminal de alrededor de 300-350 aminoácidos con una homología de secuencia baja (13-30% de identidad) y un C terminal más conservado.dominio de ~ 100 aminoácidos. Los dominios N-terminales se agrupan en clases AC dependiendo de sus patrones de cisteína. Los dominios de término C se agrupan por homología de secuencia en clases I-III, aparentemente sin restricción sobre con qué clases de término N pueden emparejarse para formar un VSG completo. Para dimerizar, los dominios N-terminales de VSG forman un paquete de cuatro hélices alfa dirigidas por interacciones hidrofóbicas, alrededor de las cuales cuelgan características estructurales más pequeñas (cinco hélices más pequeñas y tres hojas beta).

El VSG está anclado a la membrana celular mediante un anclaje de glucofosfatidilinositol (GPI), un enlace no covalente desde el extremo C que dirige su tráfico directo desde el RE a la membrana. Este anclaje de GPI se escinde específicamente por la fosfolipasa C de GPI, escindiendo el VSG en forma de membrana y permitiendo que la proteína VSG y una parte del anclaje de GPI se pierdan en el medio extracelular como VSG soluble (sVSG, que se puede reconocer como reacción cruzada Determinante, o CRD), mientras retiene las dos cadenas de 1,2-dimiristolglicerol en la membrana.

Estructura de una de las variantes de VSG N-terminal. Los genes VSG tienen una estructura secundaria y terciaria N-terminal en gran parte conservada (compuesta de dos hélices alfa que forman la interfaz de dimerización, y que se acoplan en un paquete de cuatro hélices), mientras que aún permiten una secuencia primaria variable. Esta secuencia primaria variable permite que las VSG sean antigénicamente distintas entre sí, el quid de la variación antigénica.

Variación antigénica [ editar ]

La VSG es altamente inmunogénica y una respuesta inmune generada contra una capa de VSG específica matará rápidamente a los tripanosomas que expresan esta variante. La muerte de tripanosomas mediada por anticuerpos también se puede observar in vitro mediante un ensayo de lisis mediado por complemento . Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que uno o ambos de la progenie cambie de expresión para cambiar el VSG que se está expresando. Se ha medido que la frecuencia de cambio de VSG es de aproximadamente 0,1% por división, [24] aunque las tasas de cambio difieren en cultivo frente a in vivo . Como T. brucei las poblaciones pueden alcanzar un tamaño máximo de 10 11 dentro de un hospedador [25]. Esta rápida tasa de cambio asegura que la población de parásitos sea constantemente diversa. Una diversa gama de capas expresadas por la población de tripanosomas significa que el sistema inmunológico siempre está un paso atrás: se necesitan varios días para que se desarrolle una respuesta inmunitaria contra un VSG determinado, lo que le da a la población tiempo para diversificarse a medida que los individuos experimentan más cambios. La reiteración de este proceso evita la extinción de la población de tripanosomas infectantes, lo que permite la persistencia crónica de los parásitos en el hospedador y aumenta las oportunidades de transmisión. El efecto clínico de este ciclo son "ondas" sucesivas de parasitemia (tripanosomas en la sangre). [3]

En otros tripanosomas [ editar ]

Las glicoproteínas de superficie variables también se encuentran en otras especies de Trypanosoma ,

En Trypanosoma equiperdum , un parásito que causa la enfermedad de la cubierta en los caballos, estas proteínas permiten al parásito evadir de manera eficiente el sistema inmunológico del animal huésped. [26] Estos VSG permiten al organismo manipular y cambiar constantemente la estructura de la superficie de sus proteínas, lo que significa que se presenta constantemente al sistema inmunológico como un nuevo organismo extraño y esto evita que el cuerpo genere una respuesta inmune lo suficientemente grande como para erradicar la enfermedad. [26] En este sentido, Trypanosoma equiperdum es un organismo muy eficiente; puede infectar a menos especies que otras enfermedades, pero infecta y sobrevive de manera muy eficiente dentro de sus huéspedes específicos. Las proteínas VSG en T. equiperdumtambién están fosforilados . [27]

Un gen VSG de Trypanosoma evansi , un parásito que causa una forma de surra en animales, se ha clonado en Escherichia coli . La proteína expresada es inmunorreactiva con todas las combinaciones de sueros. Los animales inmunizados con lisado de células completas o proteína recombinante muestran reacciones de anticuerpos similares en ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) y CATT ( prueba de aglutinación en tarjeta para tripanosomiasis ). [28] La glicoproteína de superficie variable RoTat 1.2 PCR se puede utilizar como una herramienta de diagnóstico específica para la detección de infecciones por T. evansi . [29]

La proteína VSG más pequeña (40 kDa de tamaño) hasta la fecha (1996) se ha encontrado en Trypanosoma vivax , que contiene pocos carbohidratos. [30]

En Trypanosoma congolense , los análisis in vitro de los azúcares incorporados después de la hidrólisis de la glicoproteína mostraron que la glucosamina y la manosa se utilizan en la biosíntesis del resto de carbohidrato directamente, mientras que la galactosa se convirtió posiblemente en otros intermedios antes de incorporarse al antígeno. La VSG no glicosilada con un peso molecular de 47 kDa había perdido completamente su heterogeneidad de tamaño. [31]

Ver también [ editar ]

  • Proteína de la capa (desambiguación)
  • Glicocáliz
  • Lista de códigos MeSH (D23)
  • Lista de códigos MeSH (D12.776.395)
  • Lista de códigos MeSH (D12.776.543)
  • Amastina , otra glicoproteína de superficie (transmembrana) en los parásitos tripanosomátidos [32]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Variant Surface Glycoproteins, Trypanosoma at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
  • www.icp.ucl.ac.be