La degeneración walleriana es un proceso activo de degeneración que se produce cuando se corta o aplasta una fibra nerviosa y se degenera la parte del axón distal a la lesión (es decir, más alejada del cuerpo celular de la neurona ). [1] Un proceso relacionado de muerte o degeneración retrógrada conocido como 'degeneración similar a la de Waller' ocurre en muchas enfermedades neurodegenerativas, especialmente aquellas en las que el transporte axonal se ve afectado, como la ELA y la enfermedad de Alzheimer . [2] Los estudios de cultivos primarios sugieren que la falta de suministro de cantidades suficientes de la proteína axonal esencial NMNAT2es un evento iniciador clave. [3] [4]
Lesión nerviosa | |
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Micrografías fluorescentes (100x) de degeneración walleriana en nervios periféricos cortados y aplastados. La columna izquierda está proximal a la lesión, la derecha es distal. A y B: 37 horas después del corte. C y D: 40 horas después del aplastamiento. E y F: 42 horas después del corte. G y H: 44 horas después del enamoramiento. | |
Especialidad | Neurología |
La degeneración walleriana ocurre después de una lesión axonal tanto en el sistema nervioso periférico (SNP) como en el sistema nervioso central (SNC). Ocurre en la sección del axón distal al sitio de la lesión y por lo general comienza dentro de las 24 a 36 horas posteriores a la lesión. Antes de la degeneración, la sección distal del axón tiende a permanecer eléctricamente excitable. Después de la lesión, el esqueleto axonal se desintegra y la membrana axonal se rompe. A la degeneración axonal le sigue la degradación de la vaina de mielina y la infiltración de macrófagos . Los macrófagos, acompañados de células de Schwann , sirven para limpiar los restos de la degeneración. [5] [6]
Las células de Schwann responden a la pérdida de axones mediante la extrusión de sus vainas de mielina, la regulación a la baja de los genes de mielina, la desdiferenciación y la proliferación. Finalmente se alinean en tubos (bandas de Büngner) y expresan moléculas de superficie que guían las fibras en regeneración. [7] Dentro de los 4 días posteriores a la lesión, el extremo distal de la porción de la fibra nerviosa proximal a la lesión envía brotes hacia esos tubos y estos brotes son atraídos por factores de crecimiento producidos por las células de Schwann en los tubos. Si un brote llega al tubo, crece en él y avanza alrededor de 1 mm por día, eventualmente alcanzando y reinervando el tejido objetivo. Si los brotes no pueden alcanzar el tubo, por ejemplo porque el espacio es demasiado ancho o se ha formado tejido cicatricial, la cirugía puede ayudar a guiar los brotes hacia los tubos. La regeneración es eficiente en el SNP, con una recuperación casi completa en caso de lesiones que ocurren cerca de la terminal nerviosa distal. Sin embargo, apenas se observa recuperación en la médula espinal . Una diferencia crucial es que en el SNC, incluida la médula espinal, las vainas de mielina son producidas por oligodendrocitos y no por células de Schwann.
Historia
La degeneración walleriana lleva el nombre de Augustus Volney Waller . Waller experimentó con ranas en 1850, cortando sus nervios glosofaríngeo e hipogloso . Luego observó los nervios distales del sitio de la lesión, que se separaron de sus cuerpos celulares en el tallo cerebral. [5] Waller describió la desintegración de la mielina, a la que se refirió como "médula", en partículas separadas de varios tamaños. Los axones en degeneración formaban gotitas que podían teñirse, lo que permitía estudiar el curso de las fibras nerviosas individuales.
Degeneración axonal
Aunque la mayoría de las respuestas a las lesiones incluyen una señal de entrada de calcio para promover el resellado de las partes cortadas, las lesiones axonales inicialmente conducen a una degeneración axonal aguda (DAA), que es una separación rápida de los extremos proximal (la parte más cercana al cuerpo celular) y distal dentro de los 30 minutos de lesión. [8] Después de la separación, se forman estructuras bulbosas distróficas en ambos terminales y las membranas seccionadas se sellan. [9] Se produce una breve fase de latencia en el segmento distal durante la cual permanece eléctricamente excitable y estructuralmente intacto. [10] La degeneración sigue con la hinchazón del axolema y, finalmente, la formación de esferoides axonales en forma de perlas . El proceso tarda aproximadamente 24 horas en el SNP y más en el SNC. Las vías de señalización que conducen a la degeneración del axolema son poco conocidas en la actualidad. Sin embargo, la investigación ha demostrado que este proceso de AAD es independiente del calcio. [11]
La desintegración granular del citoesqueleto axonal y los orgánulos internos se produce después de la degradación del axolema. Los primeros cambios incluyen la acumulación de mitocondrias en las regiones paranodales en el sitio de la lesión. El retículo endoplásmico se degrada y las mitocondrias se hinchan y eventualmente se desintegran. Se produce la despolimerización de los microtúbulos y pronto le sigue la degradación de los neurofilamentos y otros componentes del citoesqueleto. La desintegración depende de las proteasas de ubiquitina y calpaína (causadas por la entrada de iones de calcio), lo que sugiere que la degeneración axonal es un proceso activo y no pasivo como se entendía mal anteriormente. [12] Por tanto, el axón sufre una fragmentación completa. La tasa de degradación depende del tipo de lesión y también es más lenta en el SNC que en el SNP. Otro factor que afecta la tasa de degradación es el diámetro del axón: los axones más grandes requieren más tiempo para que el citoesqueleto se degrade y, por lo tanto, tardan más en degenerarse.
Aclaramiento de mielina
La mielina es una membrana de fosfolípidos que envuelve los axones para proporcionarles aislamiento. Es producida por células de Schwann en el SNP y por oligodendrocitos en el SNC. La depuración de mielina es el siguiente paso en la degeneración walleriana que sigue a la degeneración axonal. La limpieza de los restos de mielina es diferente para el SNP y el SNC. El SNP es mucho más rápido y eficaz para eliminar los restos de mielina en comparación con el SNC, y las células de Schwann son la causa principal de esta diferencia. Otro aspecto clave es el cambio en la permeabilidad de la barrera hemato-tisular en los dos sistemas. En el SNP, la permeabilidad aumenta en todo el muñón distal, pero la ruptura de la barrera en el SNC se limita solo al sitio de la lesión. [11]
Aclaramiento en PNS
La respuesta de las células de Schwann a la lesión axonal es rápida. Se estima que el período de tiempo de respuesta es anterior al inicio de la degeneración axonal. Se cree que las neurregulinas son responsables de la activación rápida. Activan los receptores ErbB2 en las microvellosidades de las células de Schwann, lo que da como resultado la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). [13] Aunque se observa actividad de MAPK, el mecanismo de detección de lesiones de las células de Schwann aún no se ha entendido completamente. La "detección" es seguida por una disminución de la síntesis de lípidos de mielina y finalmente se detiene dentro de las 48 horas. Las vainas de mielina se separan de los axones en las incisiones de Schmidt-Lanterman primero y luego se deterioran y acortan rápidamente para formar estructuras en forma de perlas. Las células de Schwann continúan limpiando los restos de mielina degradando su propia mielina, fagocitan la mielina extracelular y atraen macrófagos a los restos de mielina para una mayor fagocitosis. [11] Sin embargo, los macrófagos no se sienten atraídos por la región durante los primeros días; de ahí que las células de Schwann asuman el papel principal en la limpieza de la mielina hasta entonces.
Se ha observado que las células de Schwann reclutan macrófagos mediante la liberación de citocinas y quimiocinas después de detectar una lesión axonal. El reclutamiento de macrófagos ayuda a mejorar la tasa de eliminación de los restos de mielina. Los macrófagos residentes presentes en los nervios liberan más quimiocinas y citocinas para atraer más macrófagos. El nervio en degeneración también produce moléculas quimiotácticas de macrófagos. Otra fuente de factores de reclutamiento de macrófagos es el suero. Se observó un retraso en el reclutamiento de macrófagos en ratones deficientes en células B que carecían de anticuerpos séricos. [11] Estas moléculas de señalización juntas causan una afluencia de macrófagos, que alcanza su punto máximo durante la tercera semana después de la lesión. Mientras que las células de Schwann median en la etapa inicial de limpieza de los restos de mielina, los macrófagos entran para terminar el trabajo. Los macrófagos son facilitados por las opsoninas , que etiquetan los desechos para su eliminación. Los 3 grupos principales que se encuentran en el suero incluyen el complemento , las pentraxinas y los anticuerpos . Sin embargo, solo el complemento ha demostrado ayudar en la fagocitosis de los restos de mielina. [14]
Murinson y col. (2005) [15] observaron que las células de Schwann no mielinizadas o mielinizadas en contacto con un axón lesionado entran en el ciclo celular, lo que conduce a la proliferación. La duración del tiempo observado para las divisiones de células de Schwann fue de aproximadamente 3 días después de la lesión. [16] Las posibles fuentes de señal de proliferación se atribuyen a los receptores ErbB2 y ErbB3. Esta proliferación podría mejorar aún más las tasas de limpieza de la mielina y juega un papel esencial en la regeneración de los axones observados en el SNP. Las células de Schwann emiten factores de crecimiento que atraen nuevos brotes axonales que crecen desde el muñón proximal después de la degeneración completa del muñón distal lesionado. Esto conduce a una posible reinervación de la célula u órgano diana. Sin embargo, la reinervación no es necesariamente perfecta, ya que se producen posibles errores durante la reinervación de los axones proximales a las células diana.
Aclaramiento en SNC
En comparación con las células de Schwann, los oligodendrocitos requieren señales de axón para sobrevivir. En sus etapas de desarrollo, los oligodendrocitos que no logran hacer contacto con el axón y no reciben señales de axón sufren apoptosis . [17]
Los experimentos en la degeneración walleriana han demostrado que, tras una lesión, los oligodendrocitos sufren una muerte celular programada o entran en un estado de reposo. Por lo tanto, a diferencia de las células de Schwann, los oligodendrocitos no limpian las vainas de mielina y sus desechos. En experimentos llevados a cabo en ratas, [18] se encontraron vainas de mielina hasta por 22 meses. Por lo tanto, las tasas de aclaramiento de la vaina de mielina en el SNC son muy lentas y posiblemente podrían ser la causa de un obstáculo en las capacidades de regeneración de los axones del SNC, ya que no hay factores de crecimiento disponibles para atraer los axones proximales. Otra característica que eventualmente resulta es la formación de cicatrices gliales . Esto dificulta aún más las posibilidades de regeneración y reinervación.
Los oligodendrocitos no logran reclutar macrófagos para la eliminación de desechos. La entrada de macrófagos en general en el sitio de la lesión del SNC es muy lenta. A diferencia del SNP, la microglía juega un papel vital en la degeneración walleriana del SNC. Sin embargo, su reclutamiento es más lento en comparación con el reclutamiento de macrófagos en SNP en aproximadamente 3 días. Además, la microglía podría activarse pero hipertrofiarse y no transformarse en células completamente fagocíticas. Las microglías que se transforman limpian los escombros de manera efectiva. La diferenciación de la microglía fagocítica se puede lograr probando la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y II durante la degeneración walleriana. [19] La tasa de eliminación es muy lenta entre las microglías en comparación con los macrófagos. La posible fuente de variaciones en las tasas de aclaramiento podría incluir la falta de actividad de opsonina alrededor de la microglía y la falta de una mayor permeabilidad en la barrera hematoencefálica . La disminución de la permeabilidad podría dificultar aún más la infiltración de macrófagos en el sitio de la lesión. [11]
Estos hallazgos han sugerido que el retraso en la degeneración walleriana en el SNC en comparación con el SNP no se debe a un retraso en la degeneración axonal, sino a la diferencia en las tasas de eliminación de mielina en el SNC y el SNP. [20]
Regeneración
La regeneración sigue a la degeneración. La regeneración es rápida en el SNP, lo que permite tasas de rebrote de hasta 1 milímetro por día. [21] También se pueden necesitar injertos para permitir una reinervación adecuada. Es apoyado por células de Schwann a través de la liberación de factores de crecimiento. La regeneración del SNC es mucho más lenta y está casi ausente en la mayoría de las especies de vertebrados. La causa principal de esto podría ser el retraso en la eliminación de los restos de mielina. Los restos de mielina, presentes en el SNC o SNP, contienen varios factores inhibidores. La presencia prolongada de restos de mielina en el SNC posiblemente podría dificultar la regeneración. [22] Un experimento realizado en tritones , animales que tienen capacidades de regeneración rápida de axones del SNC, encontró que la degeneración walleriana de una lesión del nervio óptico tardaba de 10 a 14 días en promedio, lo que sugiere además que el aclaramiento lento inhibe la regeneración. [23]
Células de Schwann y fibroblastos endoneurales en SNP
En los nervios sanos, el factor de crecimiento nervioso (NGF) se produce en cantidades muy pequeñas. Sin embargo, tras la lesión, la expresión de ARNm de NGF aumenta de cinco a siete veces en un período de 14 días. Los fibroblastos nerviosos y las células de Schwann desempeñan un papel importante en el aumento de la expresión del ARNm de NGF. [24] Los macrófagos también estimulan las células de Schwann y los fibroblastos para producir NGF a través de la interleucina-1 derivada de los macrófagos. [25] Otras moléculas neurotróficos producidos por las células de Schwann y fibroblastos juntos incluyen factor de neurotrófico derivado del cerebro , factor neurotrófico derivado de la línea celular glial , factor neurotrófico ciliar , factor inhibidor de leucemia , similar a la insulina factor de crecimiento , y factor de crecimiento de fibroblastos . Estos factores juntos crean un ambiente favorable para el crecimiento y la regeneración axonal. [11] Además de los factores de crecimiento, las células de Schwann también proporcionan una guía estructural para mejorar aún más la regeneración. Durante su fase de proliferación, las células de Schwann comienzan a formar una línea de células llamadas Bandas de Bungner dentro del tubo laminar basal. Se ha observado que los axones se regeneran en estrecha asociación con estas células. [26] Las células de Schwann regulan positivamente la producción de ninjurina, la molécula de adhesión a la superficie celular, promoviendo aún más el crecimiento. [27] Estas líneas de células guían la regeneración del axón en la dirección adecuada. La posible fuente de error que podría resultar de esto es una posible falta de coincidencia de las celdas objetivo como se discutió anteriormente.
Debido a la falta de factores promotores favorables en el SNC, la regeneración se atrofia en el SNC.
Degeneración walleriana lenta
Los ratones que pertenecen a la cepa C57BL / Wld s han retrasado la degeneración walleriana, [28] y, por lo tanto, permiten el estudio de las funciones de varios tipos de células y los procesos celulares y moleculares subyacentes. La comprensión actual del proceso ha sido posible a través de la experimentación en la Wld s cepa de ratones. La mutación ocurrió primero en ratones en Harlan-Olac, un laboratorio que produce animales en el Reino Unido. La mutación de Wld es una mutación autosómica dominante que se produce en el cromosoma 4 del ratón. [29] [30] La mutación genética es una triplicación en tándem de 85 kb que se produce de forma natural. La región mutada contiene dos genes asociados: el mononucleótido de nicotinamida adenil transferasa 1 (Nmnat1) y el factor de ubiquitinación e4b (Ube4b). Una región enlazadora que codifica 18 aminoácidos también es parte de la mutación. [6] Se ha demostrado que el efecto protector de la proteína Wld S se debe al sitio activo de síntesis de NAD + de la región NMNAT1 . [31]
Aunque la proteína creada se localiza dentro del núcleo y es apenas detectable en los axones, los estudios sugieren que su efecto protector se debe a su presencia en los compartimentos axonales y terminales. [32] [33] La protección proporcionada por la proteína Wld S es intrínseca a las neuronas y no a las células de soporte circundantes, y solo protege localmente el axón, lo que indica que una vía intracelular es responsable de mediar la degeneración walleriana. [34] [35]
Efectos de la Wld S mutación
La mutación no causa ningún daño al ratón. El único efecto conocido es que la degeneración walleriana se retrasa hasta tres semanas en promedio después de la lesión de un nervio. En un primer momento, se sospechó que la Wld s ralentiza mutación abajo de la infiltración de macrófagos, pero estudios recientes sugieren que la mutación protege a los axones en lugar de ralentizar los macrófagos. [6] El proceso mediante el cual se logra la protección axonal es poco conocido. Sin embargo, los estudios sugieren que el Wld s conduce a una mayor actividad de mutación NMNAT1, lo que conduce a un aumento de NAD + síntesis. [31] Esto, a su vez, activa el proceso dependiente de SIRT1 dentro del núcleo, lo que provoca cambios en la transcripción de genes. [31] NAD + por sí solo puede proporcionar protección axonal adicional al aumentar los recursos energéticos del axón. [36] Un trabajo más reciente, sin embargo, plantea la duda de que sea NMNAT1 o NAD + puede sustituir a la longitud total Wld s gen. [37] Estos autores demostraron mediante métodos in vitro e in vivo que el efecto protector de la sobreexpresión de NMNAT1 o la adición de NAD + no protegía a los axones de la degeneración. Sin embargo, estudios posteriores mostraron que NMNAT1 es protector cuando se combina con un péptido de direccionamiento axonal, lo que sugiere que la clave para la protección proporcionada por Wld S era la combinación de la actividad de NMNAT1 y la localización axonal proporcionada por el dominio N-terminal de la proteína quimérica. [38]
La protección axonal proporcionada retrasa el inicio de la degeneración walleriana. Por tanto, la activación de las células de Schwann debería retrasarse, ya que no detectarían señales de degradación axonal de los receptores ErbB2. En experimentos con Wld s ratones mutados, la infiltración de macrófagos se retrasó considerablemente hasta en seis a ocho días. [39] Sin embargo, una vez que ha comenzado la degradación axonal, la degeneración sigue su curso normal y, en lo que respecta al sistema nervioso, la degradación sigue a las tasas descritas anteriormente. Los posibles efectos de este inicio tardío son las capacidades regenerativas más débiles en los ratones. Los estudios indican que la regeneración puede verse afectada en los ratones Wld S , pero esto probablemente se deba a que el entorno es desfavorable para la regeneración debido a la existencia continuada de la fibra distal no generada, mientras que normalmente los desechos se eliminan, dando paso a un nuevo crecimiento. [40]
SARM1
La vía de degeneración de Waller se ha aclarado aún más con el descubrimiento de que el motivo estéril alfa y TIR que contiene la proteína 1 (SARM1) desempeña un papel central en la vía de degeneración de Waller. El gen fue identificado por primera vez en un melanogaster Drosophila pantalla mutagénesis, y posteriormente knockouts de su homólogo en ratones mostró una sólida protección de los axones cortados transversalmente, comparable a la de Wld S . [41] [42]
SARM1 cataliza la síntesis e hidrólisis de ADP-ribosa cíclica (cADPR) de NAD + a ADP-ribosa . [43] La activación de SARM1 desencadena localmente un colapso rápido de los niveles de NAD + en la sección distal del axón lesionado, que luego sufre degeneración. [44] Más tarde se demostró que este colapso en los niveles de NAD + se debía a que el dominio TIR de SARM1 tenía actividad intrínseca de escisión de NAD + . [45] La proteína SARM1 tiene cuatro dominios, una señal de localización mitocondrial, una región N-terminal autoinhibitoria que consta de motivos armadillo / HEAT, dos motivos alfa estériles responsables de la multimerización y un receptor Toll / interleucina-1 en el terminal C que posee actividad enzimática. [45] La activación de SARM1 es suficiente para colapsar los niveles de NAD + e iniciar la vía de degeneración walleriana. [44]
La actividad de SARM1 ayuda a explicar la naturaleza protectora del factor de supervivencia NMNAT2 , ya que se ha demostrado que las enzimas NMNAT previenen el agotamiento de NAD + mediado por SARM1 . [46] Esta relación se ve reforzada por el hecho de que los ratones que carecen de NMNAT2, que normalmente no son viables, son completamente rescatados por la deleción de SARM1, colocando la actividad de NMNAT2 corriente arriba de SARM1. [47] Otras vías de señalización a favor de la degeneración, como la vía MAP quinasa, se han relacionado con la activación de SARM1. Se ha demostrado que la señalización de MAPK promueve la pérdida de NMNAT2, lo que promueve la activación de SARM1, aunque la activación de SARM1 también desencadena la cascada de MAP quinasa, lo que indica que existe alguna forma de bucle de retroalimentación. [48] [49] Una explicación del efecto protector de la mutación Wld S es que la región NMNAT1, que normalmente se localiza en el soma, sustituye al factor de supervivencia lábil NMNAT2 para prevenir la activación de SARM1 cuando la región N-terminal Ube4 de la proteína WldS lo localiza en el axón. El hecho de que la supervivencia mejorada de los axones de Wld S se deba al recambio más lento de Wld S en comparación con NMNAT2 también ayuda a explicar por qué la eliminación de SARM1 confiere una protección más prolongada, ya que SARM1 estará completamente inactivo independientemente de la actividad del inhibidor, mientras que Wld S eventualmente se degradará. Se pueden encontrar posibles implicaciones de la vía SARM1 con respecto a la salud humana en modelos animales que exhiben lesión cerebral traumática , ya que los ratones que contienen deleciones de Sarm1 además de Wld S muestran una disminución del daño axonal después de una lesión. [50] Las mutaciones específicas en NMNAT2 han vinculado el mecanismo de degeneración de Waller a dos enfermedades neurológicas.
Ver también
- Axonotmesis
- Tejido conectivo en el sistema nervioso periférico
- Lesión axonal difusa
- Cámaras de digestión
- Lesión nerviosa
- Neuroregeneración
- Lesión del nervio periférico
- Lesión cerebral primaria y secundaria
- Clasificación de Seddon
- Investigación sobre lesiones de la médula espinal
Referencias
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enlaces externos
Clasificación | D
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- Wallerian + Degeneration en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .