Síndrome de Wolfram , también llamado DIDMOAD ( d IABETES i nsipidus, d IABETES m ellitus, o PTIC un trofeo, y d eafness), es un autosómica recesiva rara enfermedad genética que causa el inicio en la infancia diabetes mellitus , atrofia óptica y sordera , así como varios otros posibles trastornos. [2]
Síndrome de Wolfram | |
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Otros nombres | Síndrome de diabetes insípida-diabetes mellitus-atrofia óptica-sordera |
Imagen fotográfica del ojo derecho del paciente que muestra atrofia óptica sin retinopatía diabética; de Manaviat et al., 2009 [1] | |
Especialidad | Genética médica , neurología |
Fue descrita por primera vez en cuatro hermanos en 1938 por el Dr. Don J. Wolfram, MD [2] La enfermedad afecta el sistema nervioso central (especialmente el tronco del encéfalo ).
Causas
Inicialmente se pensó que el síndrome de Wolfram estaba causado por una disfunción mitocondrial debido a sus síntomas y a varios informes de mutaciones mitocondriales. Sin embargo, ahora se ha establecido que el síndrome de Wolfram es causado por una disfunción del retículo endoplásmico . [2]
Se han descrito dos formas genéticas: síndrome de Wolfram 1 (WFS1), [2] [3] y síndrome de Wolfram 2 (WFS2). [2] [4]
WFS1
El gen WFS1 o wolframin [5] proporciona instrucciones para producir la proteína wolframin. El gen WFS1 está activo en las células de todo el cuerpo, con una fuerte actividad en el corazón , el cerebro , los pulmones , el oído interno y el páncreas . El páncreas proporciona enzimas que ayudan a digerir los alimentos y también produce la hormona insulina . La insulina controla la cantidad de glucosa (un tipo de azúcar) que pasa de la sangre a las células para convertirla en energía. [ cita requerida ]
Dentro de las células, la wolframina se encuentra en una estructura llamada retículo endoplásmico. Entre sus muchas actividades, el retículo endoplásmico se pliega y modifica las proteínas recién formadas para que tengan la forma tridimensional correcta para funcionar correctamente. El retículo endoplásmico también ayuda a transportar proteínas, grasas y otros materiales a sitios específicos dentro de la célula o hacia la superficie celular. Se desconoce la función de wolframin. Sin embargo, según su ubicación en el retículo endoplásmico, puede desempeñar un papel en el plegamiento de proteínas o el transporte celular. En el páncreas, la wolframina puede ayudar a convertir una proteína precursora de la insulina (llamada proinsulina) en la hormona madura que controla los niveles de glucosa en sangre. Los resultados de la investigación también sugieren que la wolframina puede ayudar a mantener el nivel celular correcto de átomos de calcio cargados (iones de calcio) al controlar la cantidad almacenada en el retículo endoplásmico. En el oído interno, la wolframina puede ayudar a mantener los niveles adecuados de iones de calcio u otras partículas cargadas que son esenciales para la audición. [ cita requerida ]
Se han identificado más de 30 mutaciones de WFS1 en personas con una forma de sordera no sindrómica (pérdida de audición sin signos y síntomas relacionados que afecten a otras partes del cuerpo) llamada DFNA6. Las personas con sordera DFNA6 no pueden escuchar tonos bajos (sonidos de baja frecuencia), como una tuba o la "m" en la luna. La pérdida auditiva DFNA6 es diferente a la mayoría de las formas de sordera no sindrómica que afectan los tonos altos (sonidos de alta frecuencia), como el canto de los pájaros o todas las frecuencias de sonido. La mayoría de las mutaciones de WFS1 reemplazan uno de los componentes básicos de las proteínas (aminoácidos) que se utilizan para producir wolframina por un aminoácido incorrecto. Una mutación elimina un aminoácido de la wolframina. Las mutaciones de WFS1 probablemente alteren la forma tridimensional de wolframin, lo que podría afectar su función. Sin embargo, debido a que se desconoce la función de la wolframina, no está claro cómo las mutaciones de WFS1 causan pérdida de audición. Algunos investigadores sugieren que la wolframina alterada altera el equilibrio de las partículas cargadas en el oído interno, lo que interfiere con el proceso de audición. [ cita requerida ]
Otros trastornos: causados por mutaciones en el gen WFS1
Las mutaciones en el gen WFS1 causan el síndrome de Wolfram, también conocido por el acrónimo DIDMOAD. Este síndrome se caracteriza por diabetes mellitus (DM) de inicio en la infancia, que resulta del control inadecuado de la glucosa debido a la falta de insulina; una pérdida gradual de la visión causada por la atrofia óptica (OA), en la que el nervio que conecta el ojo con el cerebro se desgasta; y sordera (D). Este síndrome a veces puede causar diabetes insípida (DI), una afección en la que los riñones no pueden conservar agua. También pueden ocurrir otras complicaciones que afectan la vejiga y el sistema nervioso. Los investigadores han identificado más de 100 mutaciones de WFS1 que causan el síndrome de Wolfram. Algunas mutaciones eliminan o insertan ADN del gen WFS1. Como resultado, hay poca o ninguna wolframina presente en las células. Otras mutaciones reemplazan uno de los componentes básicos de las proteínas (aminoácidos) que se utilizan para producir wolframina por un aminoácido incorrecto. Estas mutaciones parecen reducir drásticamente la actividad de la wolframina. Los investigadores sugieren que la pérdida de wolframina interrumpe la producción de insulina, lo que conduce a un control deficiente de la glucosa y diabetes mellitus. No está claro cómo las mutaciones de WFS1 conducen a otras características del síndrome de Wolfram. [ cita requerida ]
WFS2
Diagnóstico
Los antecedentes médicos de los pacientes pueden ayudar al diagnóstico, ya que pueden indicar síntomas como diabetes mellitus y luego desarrollar pérdida de la visión. Los análisis de sangre pueden ayudar con el diagnóstico, ya que determinan que los sistemas dentro del cuerpo están siendo afectados. Las resonancias magnéticas también pueden ayudar a diagnosticar y determinar el nivel de daño al cerebro y al sistema del cuerpo. [ cita requerida ]
Tratamiento
No se conoce ningún tratamiento directo. Los esfuerzos de tratamiento actuales se centran en controlar las complicaciones del síndrome de Wolfram, como la diabetes mellitus y la diabetes insípida . [7] Sin embargo, se pueden controlar varios síntomas para mejorar la calidad de vida. Estos incluyen: insulina para la diabetes junto con otros medicamentos para esto. Desmopresina para tratar la diabetes insípida, antibióticos para las infecciones urinarias, audífonos de implantes cocleares para la pérdida auditiva y ayudas de apoyo para la pérdida visual como lupas. apoptosis, lo que ralentiza la progresión del síndrome de Wolfram. [ cita requerida ]
Un enfoque de tres niveles para el tratamiento del síndrome de Wolfram incluye detener la progresión de la enfermedad, proteger y regenerar el tejido restante y reemplazar y reparar genes patógenos. [8] [9]
Pronóstico
El primer síntoma es típicamente diabetes mellitus, que generalmente se diagnostica alrededor de los 6 años. El siguiente síntoma que aparece a menudo es la atrofia óptica , la atrofia de los nervios ópticos, alrededor de los 11 años. Los primeros signos de esto son la pérdida de la visión de los colores. y visión periférica. La afección empeora con el tiempo y las personas con atrofia óptica generalmente quedan ciegas dentro de los 8 años posteriores a los primeros síntomas. [10] La esperanza de vida de las personas que padecen este síndrome es de unos 30 años. [2]
Investigar
Se han producido avances recientes en la investigación para establecer un tratamiento para ralentizar la progresión del síndrome de Wolfram. La búsqueda de un estabilizador de calcio ER y una prótesis molecular está en curso. [1] Los niveles de calcio del retículo endoplásmico (ER) son más bajos en pacientes con síndrome de Wolfram, lo que conduce a disfunción celular y muerte. Actualmente se está investigando el dantroleno sódico para determinar si puede retrasar la progresión del síndrome de Wolfram. [11]
El estrés ER causado por la expresión de la proteína wolframin mutante puede resultar en muerte celular o apoptosis. Actualmente se están realizando investigaciones para evaluar varios posibles fármacos reutilizados y moléculas pequeñas para reducir el estrés ER en el síndrome de Wolfram y la progresión lenta de la enfermedad. El valproato de sodio se encuentra actualmente bajo investigación para determinar si puede ralentizar la progresión del síndrome de Wolfram. [12]
Ver también
Referencias
- ^ Manaviat MR, Rashidi M, Mohammadi SM (2009). "Síndrome de Wolfram que se presenta con atrofia óptica y diabetes mellitus: informes de dos casos" . J casos . 2 : 9355. doi : 10.1186 / 1757-1626-2-9355 . PMC 2804005 . PMID 20062605 .
- ^ a b c d e f Urano, F (enero de 2016). "Síndrome de Wolfram: diagnóstico, manejo y tratamiento" . Informes actuales de diabetes . 16 (1): 6. doi : 10.1007 / s11892-015-0702-6 . PMC 4705145 . PMID 26742931 .
- ^ OMIM 222300 (WFS1)
- ^ OMIM 604928 (WFS2)
- ^ OMIM 606201 (gen WFS1)
- ^ Papel del gen CISD2 en las enfermedades humanas y el control de la vida útil
- ^ Síndrome de Wolfram
- ^ "Así de cerca" . Registro internacional del síndrome de Wolfram . 8 de mayo de 2018 . Consultado el 2 de noviembre de 2018 .
- ^ "investigación del síndrome de wolframio Fumi Urano" . Desentrañar el síndrome de Wolfram . Consultado el 2 de noviembre de 2018 .
- ^ "Síndrome de Wolfram" . ghr.nlm.nih.gov . Consultado el 3 de febrero de 2016 .
- ^ "Ensayos clínicos" . Registro internacional del síndrome de Wolfram . 5 de octubre de 2016 . Consultado el 2 de noviembre de 2018 .
- ^ "Síndrome de Wolfram - Universidad de Birmingham" . www.birmingham.ac.uk . Consultado el 2 de noviembre de 2018 .
enlaces externos
- Búsqueda OMIM DIDMOAD
- Inicio de genética Referencia WFS1
Clasificación | D
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Recursos externos |
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