11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa ( HSD-11ß o 11ß-HSD ) enzimas catalizan la conversión de inertes 11 ceto-productos ( cortisona ) a activo cortisol , o viceversa, [1] por lo tanto regulando el acceso de los glucocorticoides a los receptores de esteroides.
El genoma humano codifica dos isoenzimas HSD-11β distintas ( HSD-11β Tipo 1 y HSD-11β Tipo 2 ) en genes distintos. La actividad deshidrogenasa de un HSD-11β convierte un 11beta-hidroxiesteroide en el correspondiente 11-oxosteroide reduciendo NADP + o NAD + . Las HSD-11β son parte de la clase más amplia de oxidorreductasas y las HSD-11β de tipo 1 tienen actividad oxidorreductasa (lo contrario de la actividad deshidrogenasa). Los HSD-11β participan en el metabolismo de la hormona esteroide c21 y en el metabolismo de andrógenos y estrógenos .
Estudios estructurales
Varias estructuras para HSD-11β Tipo 1 se han resuelto hasta la fecha con diversas mutaciones e inhibidores. No hay estructuras conocidas para HSD-11β Tipo 2.
Función
El cortisol , un glucocorticoide, se une al receptor de glucocorticoides. Sin embargo, debido a su similitud molecular con la aldosterona, también se une al receptor de mineralcorticoides en concentraciones más altas. Tanto la aldosterona como el cortisol tienen una afinidad similar por el receptor de mineralocorticoides; sin embargo, circula mucho más cortisol que aldosterona. Para evitar la sobreestimulación del receptor de mineralocorticoides por el cortisol, las HSD-11βs convierten el cortisol biológicamente activo en cortisona inactiva, que ya no puede unirse al receptor de mineralocorticoides. HSD-11βs co-localiza con receptores de esteroides suprarrenales intracelulares. El regaliz , que contiene ácido glicirricínico y enoxolona , puede inhibir el HSD-11β y provocar un síndrome de exceso de mineralocorticoides . En consecuencia, los niveles de cortisol aumentan y la unión de cortisol al receptor de mineralocorticoides produce signos y síntomas clínicos de hipopotasemia, alcalosis e hipertensión (es decir, exceso de mineralocorticoides).
Isoenzimas
En los seres humanos, hay dos isoenzimas 11β-HSD: [2] [3] [4]
Enzima | Gene | Dependencia del cofactor | Expresión | Reacciones catalizadas |
---|---|---|---|---|
HSD-11β Tipo 1 | HSD11B1 | Dependiente de NADPH | Altamente expresado en tejidos metabólicos clave, incluidos el hígado , el tejido adiposo y el sistema nervioso central . | Reduce la cortisona y oxida el cortisol a cortisona. |
HSD-11β Tipo 2 | HSD11B2 | NAD + -dependiente | Expresado en tejidos selectivos de aldosterona , incluidos riñones, hígado, pulmones, colon, glándulas salivales, neuronas HSD2 y placenta. | Oxida el cortisol a cortisona. |
Aplicacion clinica
Las HSD-11β son enzimas involucradas en la fisiología de las hormonas esteroides. El HSD-11β tipo 1 se encuentra en tejidos metabólicos a los que se dirigen los glucocorticoides y convierte la cortisona en cortisol activo. [5] HSD-11β Tipo 1 actúa como una reductasa que produce cortisol activo y la amplificación de glucocorticoides. Esta enzima es más abundante en el hígado, pero se puede encontrar en la mayoría de los tejidos del cuerpo. HSD11B- Tipo 1 amplifica las concentraciones de glucocorticoides en el hígado y el tejido adiposo, el exceso de glucocorticoides induce obesidad con otras características como hipertensión y diabetes mellitus. [6]
El HSD-11β tipo 2 se expresa en tejidos selectivos de aldosterona y protege al receptor de mineralocorticoides de la activación por cortisol convirtiéndolo en cortisona usando la enzima 11-oxoreductasa. HSD-11β Tipo 2 protege los tejidos de la activación continua al disminuir los niveles de cortisol local y evitar que se active la 11-oxoreductasa. [5] En tejidos que no expresan el receptor de mineralocorticoides, como la placenta y los testículos, protege a las células de los efectos inhibidores del crecimiento y / o proapoptóticos del cortisol, particularmente durante el desarrollo embrionario. Las mutaciones en este gen causan el síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides e hipertensión. [7]
Dado que las funciones principales de este HSD-11β son la regulación de los glucocorticoides, las dos isoenzimas están vinculadas a varias sobreestimulaciones o depleción de glucocorticosteroides que resultan en desequilibrios químicos en el cuerpo humano. Los efectos de la enzima en lo que respecta a funciones corporales específicas y sus trastornos asociados se enumeran a continuación.
Efecto de la hiperlipidemia sobre la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
La hiperlipidemia tiene un gran efecto sobre la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. [8] El glucocorticoide depende de la concentración plasmática de glucocorticoide, la expresión del receptor de glucocorticoide celular y el metabolismo de la hormona prerreceptora que es catalizado por la 11β-HSD. [8] Hay dos tipos de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas que controlan la concentración de cortisol: HSD-11β tipo 1 y HSD-11β tipo 2. [8] HSD-11β tipo 1 es responsable de convertir la cortisona en cortisol al actuar como un oxo- reductasa porque es dependiente de NADP (H), mientras que HSD-11β Tipo 2 inactiva el cortisol a cortisona a través de NAD. [8] La hiperlipidemia de 10 días aumenta la expresión de HSD-11β Tipo 1 en los tejidos adiposos viscerales y subcutáneos. [8] La hiperlipidemia disminuye la expresión de HSD-11β tipo 2 en el hígado y el tejido adiposo. [8] La hiperlipidemia tiene una gran influencia en HSD-11β tipo 1 y HSD-11β tipo 2. [8] Esto demuestra que es probable que exista una relación entre la hiperlipidemia y el metabolismo del cortisol. [8] La enfermedad de Cushing, sinónimo de hipercortisolismo, implica abrumar la capacidad neutralizadora de cortisol de 11β-HSD2 con altas concentraciones de cortisol. [9] Esto permite que el cortisol supere a la aldosterona y se una a los receptores de mineralocorticoides, lo que da como resultado la activación de varias vías que aumentan la presión arterial. [10]
Actividad de HSD-11βs en órganos
Las HSD-11β son activas en órganos y en la glándula suprarrenal. [11] Las dos isoenzimas asumen diversas funciones. [11] Durante un estado activo, HSD-11β promueve el aumento de glucocorticoides en los hepatocitos y también mejora la gluconeogénesis. [11] La isoenzima tipo 2 convierte las hormonas glucocorticoides activas en metabolitos inactivos en tejidos diana como riñón, glándulas salivales, intestinos, etc. [11] La activación de las dos isoenzimas de HSD-11β en los riñones y el hígado desencadena la extra- formación suprarrenal en la diabetes aloxana, que se asocia con la reducción en la síntesis de hormonas glucocorticoides en las glándulas suprarrenales. [11] La formación extraadrenal conduce a un aumento de la formación local de corticosterona en el hígado y tiene una alta actividad de reacciones con la gluconeogénesis. [11] Estas reacciones de gluconeogénesis se suman a los continuos trastornos metabólicos similares a los de la diabetes. [11] Por lo tanto, el HSD-11β tipo 1 puede servir como un agente de tratamiento potencial para la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico debido al aumento de la corticosterona local. [11]
Implicación en el cerebro
Las HSD-11β se expresan en el sistema nervioso central de individuos de edad avanzada. [12] Es esencial en la función del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal. [12] HSD-11βs también participa en la disminución de la actividad intelectual consciente debido al envejecimiento. [12] La enzima también contribuye a los efectos centrales durante las etapas de desarrollo. [12] Por ejemplo, el HSD-11βs Tipo 2 se muestra con frecuencia en tejidos fetales como el cerebro y la placenta de un recién nacido. [12] Si hay una ausencia o disminución de HSD-11βs Tipo 2 en los tejidos del feto, hay consecuencias negativas para el desarrollo, como ansiedad. [12]
Las HSD-11β son en parte responsables del metabolismo intracelular que determina el funcionamiento de los glucocorticoides dentro de las células. [12] Los glucocorticoides afectan el desarrollo del cerebro y, en última instancia, la función del sistema nervioso central. [12] Tanto es así, que si hay un excedente o una cantidad escasa, las consecuencias son deformidades a lo largo de toda la vida. [12] HSD-11β tipo 1 es responsable de activar los glucocorticoides, mientras que HSD-11β tipo 2 es responsable de desactivarlos. [12] Las consecuencias de los glucocorticoides activadores de HSD-11β tipo 1 es que hay una disminución en la cognición, especialmente a medida que se envejece. [12] Por el contrario, los efectos de HSD-11β Tipo 2 ocurren durante el desarrollo. [12] Algunas de las consecuencias de un HSD-11β tipo 2 de alta expresión son la ansiedad y los trastornos cardiometabólicos, los cuales forman parte de la programación de glucocorticoides a edades tempranas. [12]
Participación en partos prematuros
Los bebés que nacen con bajo peso son susceptibles de padecer enfermedades metabólicas a lo largo de su vida. [13] La presencia de glucocorticoides ha contribuido al peso relativamente bajo del recién nacido al nacer. [13] Una disminución de HSD-11β tipo 2 en la placenta puede provocar una restricción del crecimiento del bebé, específicamente durante los primeros 12 meses de vida de un bebé. [13] La razón de esto es que el HSD-11β Tipo 2 está destinado a expresarse en grandes cantidades en la placenta. Esto se debe a que las enzimas protegen al feto de la exposición a niveles elevados de glucocorticoides, que están relacionados con los recién nacidos con bajo peso. . [13]
Ver también
- Enzima esteroidogénica
- 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1
- 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
- Deficiencia de cortisona reductasa
Referencias
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enlaces externos
- 11-beta-hidroxiesteroide + deshidrogenasas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .