El 2-hidroxiestradiol ( 2-OHE2 ), también conocido como estra-1,3,5 (10) -triene-2,3,17β-triol , es un esteroide endógeno , estrógeno catecol y metabolito del estradiol , así como un isómero posicional del estriol . [1]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (1 S , 3a S , 3b R , 9b S , 11a S ) -11a-Metil-2,3,3a, 3b, 4,5,9b, 10,11,11a-decahidro- 1H- ciclopenta [ a ] fenantreno-1,7,8-triol | |
Otros nombres 2-OHE2; Estra-1,3,5 (10) -trieno-2,3,17β-triol | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.160.393 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 18 H 24 O 3 | |
Masa molar | 288,387 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Biosíntesis
La transformación de estradiol en 2-hidroxiestradiol es una de las principales vías metabólicas del estradiol en el hígado . [1] CYP1A2 y CYP3A4 son las principales enzimas que catalizan la 2-hidroxilación del estradiol. [1] La conversión de estradiol en 2-hidroxiestradiol también se ha detectado en el útero , mama , riñón , cerebro y glándula pituitaria , así como en la placenta , y de manera similar puede estar mediada por las enzimas del citocromo P450 . [1] Aunque el estradiol se convierte ampliamente en 2-hidroxiestradiol, los niveles circulantes de 2-hidroxiestradiol y los niveles de 2-hidroxiestradiol en varios tejidos son muy bajos. [1] Esto puede deberse a la rápida conjugación (O- metilación , glucuronidación , sulfonación ) del 2-hidroxiestradiol seguida de excreción urinaria . [1]
Actividad biológica
Actividad estrogénica
El 2-hidroxiestradiol tiene aproximadamente el 7% y el 11% de la afinidad del estradiol en los receptores de estrógeno (ER) ERα y ERβ , respectivamente. [2] Se disocia de los receptores de estrógeno más rápidamente que el estradiol. [3] El esteroide es solo muy débilmente estrogénico y puede antagonizar los efectos estrogénicos del estradiol, lo que indica que su actividad intrínseca en el receptor de estrógeno es menor que la del estradiol y, por lo tanto, posee el perfil de un modulador selectivo del receptor de estrógeno. . [1] Muestra actividad estrogénica en células de cáncer de mama humano . [4] Además de su actividad en los RE nucleares, el 2-hidroxiestradiol es un antagonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) (100 a 1000 μM). [5]
Estrógeno | ER RBA (%) | Peso uterino (%) | Uterotrofia | Niveles de LH (%) | SHBG RBA (%) |
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Control | - | 100 | - | 100 | - |
Estradiol | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12-19 | 100 |
Estrona | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
Estriol | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8-18 | 3 |
Estetrol | 0,5 ± 0,2 | ? | Inactivo | ? | 1 |
17α-estradiol | 4,2 ± 0,8 | ? | ? | ? | ? |
2-hidroxiestradiol | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + b | 31–61 | 28 |
2-metoxiestradiol | 0,05 ± 0,04 | 101 | Inactivo | ? | 130 |
4-hidroxiestradiol | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
4-metoxiestradiol | 1,3 ± 0,2 | 260 | ++ | ? | 9 |
4-fluoroestradiol a | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
2-hidroxiestrona | 1,9 ± 0,8 | 130 ± 9 | Inactivo | 110-142 | 8 |
2-metoxiestrona | 0,01 ± 0,00 | 103 ± 7 | Inactivo | 95-100 | 120 |
4-hidroxiestrona | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
4-metoxiestrona | 0,13 ± 0,04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
16α-hidroxiestrona | 2,8 ± 1,0 | 552 ± 42 | +++ | 7-24 | <0,5 |
2-hidroxiestriol | 0,9 ± 0,3 | 302 | + b | ? | ? |
2-metoxiestriol | 0,01 ± 0,00 | ? | Inactivo | ? | 4 |
Notas: Los valores son la media ± DE o rango. ER RBA = afinidad de unión relativa a los receptores de estrógeno del citosol uterino de rata . Peso uterino = Cambio porcentual en el peso húmedo uterino de ratas ovariectomizadas después de 72 horas con la administración continua de 1 μg / hora mediante bombas osmóticas implantadas subcutáneamente . Niveles de LH = niveles de hormona luteinizante en relación con el valor inicial de ratas ovariectomizadas después de 24 a 72 horas de administración continua mediante implante subcutáneo. Notas al pie: a = sintético (es decir, no endógeno ). b = Efecto uterotrófico atípico que se estabiliza en 48 horas (la uterotrofia de estradiol continúa linealmente hasta 72 horas). Fuentes: Ver plantilla. |
Actividad catecolaminérgica
El 2-hidroxiestradiol es un estrógeno catecol y, en este sentido, tiene cierta semejanza estructural con las catecolaminas dopamina , norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). [6] De acuerdo, se ha encontrado que el 2-hidroxiestradiol interactúa con los sistemas de catecolaminas. [6] Se sabe que el esteroide compite con las catecolaminas por unirse a la catecol O-metiltransferasa y la tirosina hidroxilasa y por inhibir directa y competitivamente estas enzimas . [6] [7] Además, se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol desplaza la espiperona del receptor D 2 con aproximadamente el 50% de la afinidad de la dopamina, mientras que el estradiol, la estrona y el estriol y sus otros 2- hidroxilados y 2- metoxilados los derivados mostraron solo una inhibición débil o insignificante. [6] Además, se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol se une al receptor α 1 -adrenérgico con algo más de la mitad de la afinidad de la norepinefrina . [8] Sin embargo, aunque estas afinidades son comparables a las de la dopamina y la norepinefrina, están en el rango micromolar de dos dígitos . [6] [8]
Se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol aumenta la secreción de prolactina cuando se administra por vía intravenosa a las mujeres. [9] Se observó que esto podría deberse a que el 2-hidroxiestradiol se une al receptor D 2 y lo antagoniza . [9] Sin embargo, los investigadores argumentaron en contra de esta posibilidad porque se retrasó (varias horas) y de magnitud relativamente pequeña, mientras que los antagonistas establecidos del receptor D 2 inducen rápidamente aumentos marcados en los niveles de prolactina. [9] Los investigadores también argumentaron en contra de la posibilidad de que se debiera a la inhibición de la biosíntesis de dopamina por el 2-hidroxiestradiol porque la 2-hidroxiestrona , que inhibe la tirosina hidroxilasa de manera similar al 2-hidroxiestradiol, no mostró tal aumento en la secreción de prolactina. [9] Los investigadores concluyeron que la explicación más probable era que el aumento estaba mediado por la actividad estrogénica del 2-hidroxiestradiol, ya que se habían observado incrementos similares en los niveles de prolactina con estradiol. [9] En cualquier caso, estos hallazgos argumentan en contra de la noción de interacciones importantes del 2-hidroxiestradiol con el sistema de la dopamina. [9]
Genotoxicidad
El 2-hidroxiestradiol, así como la 2-hidroxiestrona y el 4-hidroxiestradiol , pueden experimentar un ciclo redox metabólico para generar radicales libres como el superóxido y los intermedios de semiquinona / quinona de estrógeno reactivo . [1] Estos metabolitos pueden dañar el ADN y otros componentes celulares . [1] Sin embargo, el 2-hidroxiestradiol muestra poca o ninguna actividad tumorigénica en el riñón del hámster sirio macho y hay evidencia de que el 2-hidroxiestradiol en realidad puede disminuir la tumorigénesis en los tejidos sensibles al estrógeno. [1] Se ha sugerido que la falta de tumorigénesis de la 2-hidroxiestrona se debe a su rápida eliminación. [1] Además, su metabolito 2-metoxiestradiol es un inhibidor muy potente del crecimiento tumoral y la angiogénesis , y esto también puede contribuir. [1]
Producción de 2-metoxiestradiol
El 2-hidroxiestradiol se ha identificado como un profármaco del 2-metoxiestradiol , una transformación que es catalizada de manera muy eficaz por la catecol O-metiltransferasa en el hígado . [10] El 2-metoxiestradiol no es estrogénico, pero es un potente inhibidor de la angiogénesis y agonista del GPER con posibles implicaciones terapéuticas en el cáncer . [11]
Actividad antioxidante
De manera similar a otros estrógenos esteroides, el 2-hidroxiestradiol es un antioxidante , pero los estrógenos catecol (estrógenos 2- y 4-hidroxilados) como el 2-hidroxiestradiol se consideran los más potentes en términos de actividad antioxidante. [12]
Historia
El 2-hidroxiestradiol se identificó como un metabolito del estradiol en 1960. [13]
Referencias
- ↑ a b c d e f g h i j k l Zhu BT, Conney AH (1998). "Papel funcional del metabolismo de los estrógenos en las células diana: revisión y perspectivas" . Carcinogénesis . 19 (1): 1–27. doi : 10.1093 / carcin / 19.1.1 . PMID 9472688 .
- ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (1997). "Comparación de la especificidad de unión del ligando y la distribución tisular de la transcripción de los receptores de estrógeno alfa y beta" . Endocrinología . 138 (3): 863–70. doi : 10.1210 / endo.138.3.4979 . PMID 9048584 .
- ^ Barnea ER, MacLusky NJ, Naftolin F (mayo de 1983). "Cinética de la disociación del receptor catecol estrógeno-estrógeno: un posible factor subyacente a las diferencias en la actividad biológica del catecol estrógeno". Esteroides . 41 (5): 643–56. doi : 10.1016 / 0039-128x (83) 90030-2 . PMID 6658896 .
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