La deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa es un trastorno autosómico recesivo que causa hiperfenilalaninemia maligna por deficiencia de tetrahidrobiopterina . [2] Es un trastorno recesivo que se acompaña de hiperfenilalaninemia . Los síntomas que se informan comúnmente son hipotonía troncal inicial , hipertonía apendicular posterior , bradicinesia , rigidez de la rueda dentada , distonía generalizada y fluctuación diurna marcada. Otras características clínicas informadas incluyen dificultad para tragar, crisis oculógira , somnolencia ,irritabilidad , hipertermia y convulsiones . También se han informado corea , atetosis , sialorrea , erupción cutánea con eccema y muerte súbita. Los pacientes con fenotipos leves pueden deteriorarse si se les administran antagonistas del folato como el metotrexato , que pueden interferir con una vía de rescate a través de la cual la dihidrobiopterina se convierte en tetrahidrobiopterina a través de la dihidrofolato reductasa . Las opciones de tratamiento incluyen la sustitución con precursores de neurotransmisores ( levodopa , 5-hidroxitriptófano ), inhibidores de la monoaminooxidasa y tetrahidrobiopterina . [3] La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo / fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional no comercial sobre Trastornos relacionados con neurotransmisores (iNTD). [4]
Deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa | |
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Otros nombres | Hiperfenilalaninemia debida a deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa [1] |
Esta condición se hereda de manera autosómica recesiva. |
Presentación
Los trastornos del movimiento mencionados son causados por la incapacidad de producir L-Dopa . La dopamina es un neurotransmisor que también participa en el movimiento. La ausencia de una cantidad suficiente de esta molécula provoca los trastornos del movimiento en un individuo afectado. [ cita requerida ]
Mecanismo
Para entender cómo la ausencia de esta enzima afecta al cuerpo, hay que fijarse en la BH 4 vía de síntesis. El PTPS es un intermedio en este ciclo y es necesario para convertir el 7,8 - trifosfato de dihidroneopterina en 6-piruvoiltetrahidriobiopterina. La 6-piruvoiltetrahidrobiopterina se convierte en BH 4 (tetrahidrobiopterina), pero como se detiene en la 6-piruvoiltetrahidrobiopterina no se produce BH 4 . [5] La ausencia de BH 4 afecta el metabolismo de la fenilalanina . Esta es la razón por la que la PKU y PTPS deficiencia comparten algunos síntomas similares. Sin embargo, dado que la BH 4 es necesaria para mucho más que el metabolismo de la fenilalanina , también existen otros síntomas. [ cita requerida ]
Estructura y función de la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa
PTPS es un hexámero de subunidades idénticas. El monómero de PTPS se pliega en una hoja secuencial antiparalela de cuatro hebras. Tres monómeros de PTPS forman un barril 𝛃 antiparalelo de 12 hebras por asociación estrecha entre los extremos N y C de 2 subunidades adyacentes. El complejo enzimático activo está formado por dos trímeros en forma de cabeza a cabeza. El sitio activo se encuentra entre la interfaz trímero-trímero y tiene 3 monómeros: A, A ', B. [6] Hay tres residuos de histidina que forman el sitio de unión al metal en el bolsillo de unión del sustrato: His 23,48 y 50 Los residuos Cys42, Glu133 e His89 están muy próximos a la bolsa de unión pero no la unen. Se cree que estos sirven como donantes y aceptores de protones durante la catálisis. El cofactor unido puede ser Mg2 + o Ni2 + (Base de datos de proteínas). Como se mencionó anteriormente, está involucrado en la biosíntesis de BH4 y cataliza la transformación de 7,8-dihidroneopterina trifosfato en 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa. Los valores cinéticos de esta enzima son KM = 8,1 μM y Vmax = 120 nmol / min / mg. [7] La estructura de PTPS es única y diferente a otros ejemplos de barriles 𝛃 antiparalelos. Se describe como formado por "una disposición simétrica triple de subunidades". [6] Se ha descubierto una formación similar de barril 𝛃 en CKS2 , [8] la diferencia entre PTPS y CKS2 es que la formación de este último es inducida por metales y reversible. El trímero de PTPS es similar a una porina [6] y se supone que sirve como túnel para el trifosfato de dihidroneopterina .
Diagnóstico
La deficiencia de PTPS generalmente se puede detectar mediante la misma prueba de detección que se usa para la PKU, porque ambos trastornos dan como resultado niveles elevados de fenilalanina . Esta prueba se conoce como prueba de Guthrie y se realiza en bebés unos días después del nacimiento. Otro método de diagnóstico es medir los niveles de pteridina en la orina y medir los neurotransmisores ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y ácido homovanílico (HVA). [9]
Epidemiología
Los chinos taiwaneses son más propensos a tener deficiencia de PTPS, ya que la prevalencia en el chino taiwanés es de aproximadamente 1 / 132.000 en comparación con los individuos blancos en aproximadamente 1 / 1.000.000. La siguiente imagen ilustra la frecuencia de diferentes defectos por deficiencia de BH4. Se sugiere que esto se debe al efecto Fundador . [10] Los gráficos circulares más pequeños al costado ilustran la incidencia de la deficiencia de DHPR y PTPS en todo el mundo. Como puede verse, la deficiencia de PTPS ocurre con mayor frecuencia en los países asiáticos y esto tiene sentido debido a que la incidencia de esta enfermedad en los chinos taiwaneses es significativamente más alta que en cualquier otra población.
Historia
La deficiencia de PTPS no es necesariamente su propia enfermedad. Comparte historia con PKU e hiperfenilalaninemia (HPA). Asbjørn Følling , un médico que estudia enfermedades metabólicas, identificó un exceso de fenilpiruvato como la causa de un extraño olor a humedad en la orina de dos niños noruegos. [11] Investigaciones posteriores de Penrose en 1935 llevaron a la acuñación del término " fenilcetonuria ". George Jervis y Host Bickel sentaron las bases de las restricciones dietéticas, que sigue siendo una de las mejores formas de tratar la PKU. Sin embargo, esta misma práctica de excluir la fenilalanina de la dieta no funcionaba para otras formas de HPA. Esto se atribuyó a una deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor de PAH. [12] La forma más común de deficiencia de BH4 se debe al PTPS . Más tarde se descubrió PTPS y se supo que la PKU causa HPA, pero no todo HPA es PKU. [13]
Ver también
- 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa
Referencias
- ^ RESERVADO, INSERM US14 - TODOS LOS DERECHOS. "Orphanet: deficiencia de 6 piruvoil tetrahidropterina sintasa" . www.orpha.net . Consultado el 16 de junio de 2019 .
- ^ Thöny B; Blau N (1997). "Mutaciones en los genes GTP ciclohidrolasa I y 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa". Tararear. Mutat . 10 (1): 11-20. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 10: 1 <11 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-P . PMID 9222755 .
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- ^ "Registro de pacientes" .
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- ^ Blau, Nenad (febrero de 2016). "Genética de la fenilcetonuria: antes y ahora" . Sociedad de variación del genoma humano . 37 (6): 508–515. doi : 10.1002 / humu.22980 . PMID 26919687 .
enlaces externos
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Recursos externos |
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- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 261640