La deficiencia de tetrahidrobiopterina ( THBD , BH 4 D ) es un trastorno metabólico poco común que aumenta los niveles sanguíneos de fenilalanina . La fenilalanina es un aminoácido que se obtiene normalmente a través de la dieta, pero puede ser perjudicial si se acumulan niveles excesivos, lo que provoca discapacidad intelectual y otros problemas de salud graves. En individuos sanos , la fenilalanina hidroxilasa lo metaboliza ( hidroxila ) en tirosina , otro aminoácido . Sin embargo, esta enzima requiere tetrahidrobiopterina como cofactor. y por tanto su deficiencia ralentiza el metabolismo de la fenilalanina.
Deficiencia de tetrahidrobiopterina | |
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Otros nombres | Deficiencia de THB o BH 4 |
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Tetrahidrobiopterina | |
Especialidad | Endocrinología ![]() |
Los niveles altos de fenilalanina están presentes desde la infancia en personas con deficiencia de tetrahidrobiopterina (THB, BH 4 ) no tratada . Los signos y síntomas resultantes varían de leves a graves. Las complicaciones leves pueden incluir un tono muscular bajo temporal. Las complicaciones graves incluyen discapacidad intelectual, trastornos del movimiento, dificultad para tragar, convulsiones, problemas de conducta, problemas progresivos del desarrollo e incapacidad para controlar la temperatura corporal .
Se caracterizó por primera vez en 1975. [1]
Genética
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Autorecessive.svg/220px-Autorecessive.svg.png)
Esta afección se hereda con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que se alteran dos copias de un gen específico en cada célula para que el individuo se vea afectado. Muy a menudo, los padres de una persona con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen alterado, pero no muestran signos ni síntomas del trastorno. [ cita requerida ]
Genes relacionados
Las mutaciones en los genes GCH1 , PCBD1 , PTS y QDPR causan directamente la deficiencia de BH4. Además, las mutaciones del gen MTHFR (variante A1298C) y DHFR pueden interferir con el reciclaje de BH4 y conducir a deficiencias menos graves, pero clínicamente significativas, de BH4. [ cita requerida ]
BH4 es un compuesto que ayuda a convertir varios aminoácidos , incluida la fenilalanina, en otras moléculas esenciales del cuerpo. También participa en la producción de serotonina , dopamina , epinefrina y norepinefrina , neurotransmisores que transmiten señales entre las células nerviosas del cerebro. La deficiencia de THB puede ser causada por mutaciones en uno de varios genes, incluidos GCH1, PCBD1, PTS y QDPR. Estos genes controlan la producción de enzimas hidroxilasas que son críticas para producir y reciclar THB. Si solo una de las enzimas no funciona correctamente debido a una mutación genética, se produce poca o ninguna BH4. Como resultado, la fenilalanina de la dieta se acumula en el torrente sanguíneo y otros tejidos, dañando potencialmente las células nerviosas del cerebro . La deficiencia de tetrahidrobiopterina también altera los niveles de ciertos neurotransmisores en el cerebro, lo que afecta la función del sistema nervioso central (SNC), y la desregulación del ciclo del óxido nítrico conduce a una acumulación de peroxinitrito , un oxidante inflamatorio que degrada aún más BH4 y perpetúa un estado de inflamación. [ cita requerida ]
Fisiopatología
La deficiencia de tetrahidrobiopterina puede ser causada por una deficiencia de la enzima dihidrobiopterina reductasa (DHPR), cuya actividad es necesaria para reponer la quinonoide-dihidrobiopterina en su forma de tetrahidrobiopterina. [1] Aquellos con esta deficiencia pueden producir niveles suficientes de la enzima fenilalanina hidroxilasa (HAP) pero, dado que la tetrahidrobiopterina es un cofactor de la actividad de los HAP, la dihidrobiopterina reductasa deficiente hace que cualquier HAP producido no pueda usar fenilalanina para producir tirosina. La tetrahidrobiopterina es un cofactor en la producción de L-DOPA a partir de tirosina y 5-hidroxi-L-triptófano a partir de triptófano, que debe complementarse como tratamiento además de los suplementos para la PKU clásica.
Otras causas subyacentes de la deficiencia de tetrahidrobiopterina son: [2]
- Deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS)
- Deficiencia autosómica recesiva de guanosina trifosfato ciclohidrolasa I (GTPCH)
- Deficiencia de pterin-4alfa-carbinolamina deshidratasa (PCD)
Diagnóstico
Tratamiento
El tratamiento de las deficiencias de THB consiste en suplementos de THB (2 a 20 mg / kg por día) o dieta para controlar la concentración de fenilalanina en sangre y terapia de reemplazo con precursores de neurotransmisores ( L-DOPA y 5-HTP ) y suplementos de ácido folínico en la deficiencia de DHPR. [3]
La tetrahidrobiopterina está disponible como tableta para administración oral en forma de diclorhidrato de tetrahidrobiopterina (BH4 * 2HCL). [4] BH4 * 2HCL está aprobado por la FDA con el nombre comercial Kuvan. El costo típico de tratar a un paciente con Kuvan es de $ 100,000 por año. [5] BioMarin tiene la patente de Kuvan hasta al menos 2024, pero Par Pharmaceutical tiene derecho a producir una versión genérica para 2020. [6] BH4 * 2HCL está indicado al menos en la deficiencia de tetrahidrobiopterina causada por deficiencia de GTPCH o de PTPS. [2]
Epidemiología
Esta condición es muy rara; se han notificado aproximadamente 600 casos en todo el mundo. [7] En la mayor parte del mundo, solo del 1% al 2% de todos los bebés con niveles altos de fenilalanina padecen este trastorno. En Taiwán , alrededor del 30% de los recién nacidos con niveles elevados de fenilalanina tienen una deficiencia de THB. [8]
La deficiencia subclínica se puede encontrar en personas con una dieta deficiente (incluida una baja ingesta de ácido fólico o vitamina C ) o mutaciones genéticas en los genes MTHFR , que están involucrados en la síntesis y el reciclaje de BH4. [ cita requerida ]
Ver también
- Fenilcetonuria (PKU)
- Tetrahidrobiopterina (THB, BH 4 )
Referencias
- ↑ a b Ponzone A, Spada M, Ferraris S, Dianzani I, de Sanctis L (2004). "Deficiencia de dihidropteridina reductasa en el hombre: de la biología al tratamiento". Med Res Rev . 24 (2): 127–50. doi : 10.1002 / med.10055 . PMID 14705166 .
- ^ a b "Deficiencia de tetrahidrobiopterina" . Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD) . Consultado el 9 de octubre de 2017 .
- ^ Shintaku H (2002). "Trastornos del metabolismo de la tetrahidrobiopterina y su tratamiento". Curr Drug Metab . 3 (2): 123–31. doi : 10.2174 / 1389200024605145 . PMID 12003346 .
- ^ Schaub J, Däumling S, Curtius HC, Niederwieser A, Bartholomé K, Viscontini M, Schircks B, Bieri JH (1978). "Terapia con tetrahidrobiopterina de fenilcetonuria atípica debido a la biosíntesis de dihidrobiopterina defectuosa" . Arco. Dis. Niño . 53 (8): 674–6. doi : 10.1136 / adc.53.8.674 . PMC 1545051 . PMID 708106 .
- ^ Matthew Herper (28 de julio de 2016). "Cómo centrarse en enfermedades oscuras hizo BioMarin una empresa de $ 15 mil millones" . Forbes . Consultado el 9 de octubre de 2017 .
- ^ "BioMarin anuncia el acuerdo de desafío de patente de Kuvan (dihidrocloruro de sapropterina)" . PR Newswire . 2017-04-13 . Consultado el 9 de octubre de 2017 .
- ^ "Base de datos BIODEF" . Consultado el 20 de septiembre de 2010 .
- ^ Liu TT, Chiang SH, Wu SJ, Hsiao KJ (2001). "Hiperfenilalaninemia deficiente en tetrahidrobiopterina en los chinos". Clin Chim Acta . 313 (1–2): 157–69. doi : 10.1016 / S0009-8981 (01) 00669-6 . PMID 11694255 .
enlaces externos
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