La ATP7A , también conocida como proteína de Menkes ( MNK ), es una ATPasa de tipo P transportadora de cobre que utiliza la energía que surge de la hidrólisis de ATP para transportar Cu (I) a través de las membranas celulares. La proteína ATP7A es una proteína transmembrana y se expresa en el intestino y todos los tejidos excepto el hígado. En el intestino, ATP7A regula la absorción de Cu (I) en el cuerpo humano transportando Cu (I) desde el intestino delgado a la sangre. En otros tejidos, ATP7A viaja entre el aparato de Golgi y la membrana celular para mantener las concentraciones adecuadas de Cu (I) (dado que no hay Cu (I) libre en la célula, los iones Cu (I) están todos fuertemente unidos) en la célula y proporciona ciertas enzimas con Cu (I) (p. ej.peptidil-α-monooxigenasa , tirosinasa y lisil oxidasa ). El trastorno genético letal, heredado y ligado al cromosoma X del gen ATP7A causa la enfermedad de Menkes , una deficiencia de cobre que provoca la muerte en la primera infancia. [5]
• de nucleótidos de unión • unión de iones de cobre • ion de metal de unión • actividad hidrolasa • ATPasa-acoplado actividad transportador de cationes transmembrana • la actividad de transporte transmembrana de iones de cobre • de unión de ATP • actividad chaperona de cobre superóxido dismutasa • la proteína de unión de cobre-dependiente • GO: proteína de unión 0001948 • chaperona unión • GO: 0004008 de tipo P actividad del transportador de cobre divalente • unión ion cuproso
Componente celular
• Vesícula de transporte de la red trans-Golgi • Citoplasma • Componente integral de la membrana • Red trans-Golgi • Aparato de Golgi • Citosol • Proyección de neuronas • Membrana • Cuerpo celular neuronal • Retículo endoplásmico • Región perinuclear del citoplasma • Membrana del borde en cepillo • Membrana plasmática basolateral • secretora gránulo • plasma membrana • núcleo • endosoma tardío • microvillus • apical plasma membrana • fagocítica vesícula de membrana • célula borde de ataque • pericarion • membrana balsa
Proceso biológico
• proceso metabólico norepinefrina • respuesta a hierro (III) de iones • eliminación de radicales superóxido • desintoxicación de iones de cobre • importación de iones de cobre • proyección neurona morfogénesis • piramidal neurona desarrollo • organización matriz extracelular • colágeno fibril organización • proceso metabólico de la dopamina • T-helper diferenciación celular • desarrollo de la piel • proceso metabólico del triptófano • respuesta al ión zinc • regulación de la fosforilación oxidativa • comportamiento locomotor • desarrollo del cartílago • respuesta al ión cobre • regulación positiva de la actividad oxidorreductasa • pigmentación • proceso metabólico de la serotonina • transporte de iones • desarrollo de los vasos sanguíneos • organización de la mitocondria • diferenciación de las células de Purkinje del cerebelo • ensamblaje de fibras elásticas • desarrollo de neuronas del sistema nervioso central • transporte de cationes • desarrollo embrionario en el útero • transporte de iones transmembrana • desarrollo de alveolos pulmonares • remodelación de vasos sanguíneos • modificación de peptidil-lisina • pro metabólico de catecolaminas ceso • transporte de iones metálicos • morfogénesis del folículo piloso • transporte de iones de cobre en la membrana plasmática • lactancia • GO: 0048554 regulación positiva de la actividad catalítica • proceso metabólico de epinefrina • proceso biosintético de elastina • homeostasis de iones de cobre celular • transporte de iones de cobre • GO: 0048553 regulación negativa de actividad catalítica • desarrollo del hígado • respuesta al ion manganeso • respuesta al ion plomo • regulación de la expresión génica • regulación positiva del ensamblaje del lamelipodio • respuesta humoral antimicrobiana • regulación negativa del transporte transmembrana de iones de hierro • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento derivado de plaquetas • positivo regulación del tamaño celular • regulación positiva de la proliferación de células epiteliales • respuesta celular al estímulo de aminoácidos • respuesta celular al antibiótico • respuesta celular al ión cadmio • respuesta celular al ión cobalto • respuesta celular al ión cobre • respuesta celular al ión hierro • respuesta celular para conducir iones • respuesta celular a hipoxia • regulación positiva de la respuesta a las heridas • regulación positiva de la migración de las células del músculo liso asociada a los vasos • regulación de la actividad de la citocromo-c oxidasa • exportación de iones de cobre • transporte
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
538
11977
Ensembl
ENSG00000165240
ENSMUSG00000033792
UniProt
Q04656
Q64430
RefSeq (ARNm)
NM_000052 NM_001282224
NM_001109757 NM_009726
RefSeq (proteína)
NP_000043 NP_001269153
NP_001103227 NP_033856
Ubicación (UCSC)
Cr X: 77,91 - 78,05 Mb
Chr X: 106,03 - 106,12 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
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Gene
El gen ATP7A se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X en la banda Xq21.1. La proteína ATP7A codificada tiene 1.500 aminoácidos. [6] Las mutaciones / adiciones / deleciones de este gen a menudo causan deficiencia de cobre, lo que conduce a la neurodegeneración progresiva y la muerte en los niños. [7]
Estructura
ATP7A es una proteína transmembrana con los extremos N y C orientados hacia el citosol (ver imagen). Es muy homólogo a la proteína ATP7B . ATP7A contiene tres dominios funcionales principales: [8] [9] [10] [11]
Ocho segmentos transmembrana que forman un canal y permiten que el Cu (I) pase a través de la membrana;
Un dominio de unión a ATP;
Un gran dominio citosólico N-terminal que contiene seis sitios de unión de Cu (I) repetidos, cada uno de los cuales contiene un motivo GMTCXXC.
Estructura propuesta de la proteína transportadora de cobre ATP7A
Se conservan muchos motivos en la estructura de ATP7A: [10]
El motivo TGEA se encuentra en el bucle en el lado citosólico entre los segmentos transmembrana 4 y 5 y está involucrado en la transferencia de energía.
El motivo CPC ubicado en el segmento transmembrana 6 es común para todas las ATPasas que transportan metales pesados.
Entre los segmentos transmembrana 6 y 7 hay un gran bucle citoplásmico, donde se encuentran tres motivos: DKTG, SEHPL y GDGXND.
El motivo DKTG es esencial para el correcto funcionamiento de la ATPasa. El residuo de ácido aspártico (D) se fosforila durante los ciclos de transporte.
El motivo SEHPL solo existe en ATPasas de tipo P que transportan metales pesados. Sin el residuo de histidina (H), es posible que ATP7A no funcione correctamente.
Se cree que el motivo GDGXND cerca del segmento transmembrana 7 contiene principalmente hélices α y sirve como soporte estructural.
Los seis sitios de unión de Cu (I) en el N-terminal se unen a un Cu (I) cada uno. Este sitio de unión no es específico para Cu (I) y puede unirse a varios iones de metales de transición. El Cd (II), Au (III) y Hg (II) se unen al sitio de unión con más fuerza que el Zn (II), mientras que el Mn (II) y el Ni (II) tienen afinidades más bajas en relación con el Zn (II). En el caso de Cu (I), se observa un posible mecanismo de unión cooperativa . Cuando la concentración de Cu (I) es baja, Cu (I) tiene una menor afinidad por ATP7A en comparación con Zn (II); a medida que aumenta la concentración de Cu (I), se observa un aumento espectacular de la afinidad del Cu (I) por la proteína. [10]
Cambio conformacional
Los dos residuos de cisteína (C) en cada sitio de unión de Cu (I) están coordinados con Cu (I) con un ángulo S-Cu (I) -S entre 120 y 180 ° y una distancia Cu-S de 2,16 Å. Los resultados experimentales de una proteína homóloga ATP7B sugieren que los reactivos reductores están involucrados, y una vez que Cu (I) se une, el enlace disulfuro entre los residuos de cisteína se rompe cuando la cisteína comienza a unirse a Cu (I), lo que lleva a una serie de cambios conformacionales en el N-terminal de la proteína, y posiblemente activando la actividad de transporte de Cu (I) de otros bucles citosólicos. [10]
De los seis sitios de unión de cobre (I), dos se consideran suficientes para la función de transporte de Cu (I). La razón por la que hay seis sitios de unión sigue sin comprenderse completamente. Sin embargo, algunos científicos han propuesto que los otros cuatro sitios pueden servir como detector de concentración de Cu (I). [8]
Mecanismo de transporte
ATP7A pertenece a una familia transportador llamados ATPasas de tipo P , que catalizan auto fosforilación de una clave conserva ácido aspártico residuo (D) dentro de la enzima. El primer paso es la unión de ATP al dominio de unión de ATP y la unión de Cu (I) a la región transmembrana. Luego, ATP7A se fosforila en el residuo clave de ácido aspártico (D) en el motivo DKTG altamente conservado, acompañado de liberación de Cu (I). Una desfosforilación posterior del intermedio finaliza el ciclo catalítico. Dentro de cada ciclo, ATP7A se interconvierte entre al menos dos conformaciones diferentes, E1 y E2. En el estado E1, Cu (I) está fuertemente unido a los sitios de unión en el lado citoplásmico; en el estado E2, la afinidad de ATP7A por Cu (I) disminuye y se libera Cu (I) en el lado extracelular. [12]
Función
ATP7A es importante para regular el cobre Cu (I) en mamíferos. [9] Esta proteína se encuentra en la mayoría de los tejidos, pero no se expresa en el hígado. [10] En el intestino delgado, la proteína ATP7A ayuda a controlar la absorción de Cu (I) de los alimentos. Después de que los iones Cu (I) se absorben en los enterocitos , se requiere ATP7A para transferirlos a la circulación a través de la membrana basolateral . [8]
En otros órganos y tejidos, la proteína ATP7A tiene una función dual y se desplaza entre dos ubicaciones dentro de la célula. La proteína normalmente reside en una estructura celular llamada aparato de Golgi , que modifica y transporta enzimas y otras proteínas recién producidas. Aquí, ATP7A suministra Cu (I) a ciertas enzimas (por ejemplo, peptidil-α-monooxigenasa , tirosinasa y lisil oxidasa [8] ) que son fundamentales para las estructuras y funciones del cerebro, huesos, piel, cabello, tejido conectivo y sistema nervioso. Sin embargo, si los niveles de Cu (I) en el entorno celular están elevados, ATP7A se mueve a la membrana celular y elimina el exceso de Cu (I) de la célula. [7] [9]
Las funciones de ATP7A en algunos tejidos del cuerpo humano son las siguientes: [9]
Tejido
Localización
Función
Riñón
Expresado en células epiteliales de los túbulos renales proximales y distales
Elimina el exceso de Cu (I) para mantener el nivel de Cu (I) en el riñón
Parénquima
En el citotrofoblasto , sincitiotrofoblasto y células endoteliales vasculares fetales
Entrega Cu (I) a las cuproenzimas placentarias y transporta Cu (I) a la circulación fetal
Sistema nervioso central
Varios lugares
Distribuye Cu (I) en los distintos compartimentos del sistema nervioso central
Interacciones
Se ha demostrado que ATP7A interactúa con ATOX1 y GLRX . Se requiere un acompañante de cobre antioxidante 1 (ATOX1) para mantener la homeostasis del cobre Cu (I) en la célula. Puede unirse y transportar Cu (I) citosólico a ATP7A en la red trans-Golgi. La glutaredoxina-1 (GRX1) también es esencial para la función de ATP7A. Promueve la unión de Cu (I) para el transporte posterior catalizando la reducción de puentes disulfuro. También puede catalizar la reacción de desglutatiónilación de los residuos de C (cisteína) dentro de los seis motivos de unión de Cu (I) GMTCXXC. [9]
Significación clínica
La enfermedad de Menkes es causada por mutaciones en el gen ATP7A. [13] Los investigadores han identificado diferentes mutaciones de ATP7A que causan la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital (SHO), la forma más leve de la enfermedad de Menkes. Muchas de estas mutaciones eliminan parte del gen y se prevé que produzcan una proteína ATP7A acortada que no puede transportar Cu (I). Otras mutaciones insertan pares de bases de ADN adicionales o usan los pares de bases incorrectos, lo que conduce a proteínas ATP7A que no funcionan correctamente. [6]
Las proteínas alteradas que resultan de las mutaciones de ATP7A afectan la absorción de cobre de los alimentos, no suministran cobre a ciertas enzimas o se atascan en la membrana celular, incapaces de ir y venir del Golgi. Como resultado de la actividad interrumpida de la proteína ATP7A, el cobre se distribuye mal a las células del cuerpo. El cobre se acumula en algunos tejidos, como el intestino delgado y los riñones, mientras que el cerebro y otros tejidos tienen niveles inusualmente bajos. [7] [8] La disminución del suministro de cobre puede reducir la actividad de numerosas enzimas que contienen cobre que son necesarias para la estructura y función de los huesos, la piel, el cabello, los vasos sanguíneos y el sistema nervioso. [7] [9] El cobre también es fundamental para la propagación de las proteínas priónicas , y los ratones con mutaciones en Atp7a tienen una aparición tardía de la enfermedad priónica. [14] Se ha puesto a disposición un recurso completo de variantes genéticas anotadas clínicamente en el gen ATP7A [15], lo que confirma las pautas del American College of Medical Genetics and Genomics para la interpretación de variantes de secuencia.
Inhibición
Se ha demostrado que un inhibidor de la bomba de protones, el omeprazol, bloquea ATP7A, además de su función más establecida de bloquear ATP4A.
Referencias
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enlaces externos
ATP7A + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
La entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre los trastornos del transporte de cobre relacionados con ATP7A incluye: enfermedad de Menkes, síndrome del cuerno occipital, neuropatía motora distal relacionada con ATP7A
Entradas OMIM sobre trastornos del transporte de cobre relacionados con ATP7A
GeneCard
Ubicación del genoma humano ATP7A y página de detalles del gen ATP7A en UCSC Genome Browser .