Abemaciclib (nombres comerciales Verzenio , Verzenios y Ramiven ) es un fármaco para el tratamiento de cánceres de mama avanzados o metastásicos . Fue desarrollado por Eli Lilly y actúa como un inhibidor de CDK selectivo para CDK4 y CDK6 . [1]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Verzenio, Verzenios, Ramiven |
Otros nombres | LY2835219 |
AHFS / Drugs.com | Información sobre medicamentos para el consumidor |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral (tabletas) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 45% |
Enlace proteico | 96,3% |
Vida media de eliminación | 18,3 horas |
Excreción | 81% a través de las heces, 3% a través de la orina |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.233.787 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 27 H 32 F 2 N 8 |
Masa molar | 506,606 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Fue designada como una terapia revolucionaria para el cáncer de mama por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en octubre de 2015. [2]
El 28 de septiembre de 2017, la FDA aprobó su uso en los Estados Unidos para el tratamiento de ciertos cánceres de mama. [3]
Usos médicos
Desde septiembre de 2017, Abemaciclib está aprobado en los EE. UU. Para "pacientes adultos que tienen cáncer de mama avanzado o metastásico avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR) positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo que ha progresado después de tomar una terapia que altera las hormonas del paciente ". [3]
En los estudios que compararon fulvestrant más abemaciclib con fulvestrant más placebo en pacientes con cáncer de mama, la supervivencia libre de progresión con el tratamiento con abemaciclib fue de 16,4 meses en promedio, en comparación con 9,3 meses con el grupo de placebo.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios que ocurrieron en el 20% o más de los pacientes en los estudios fueron diarrea, náuseas y vómitos, leucopenia (recuento bajo de glóbulos blancos) incluyendo neutropenia , anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas), dolor de estómago, infecciones, fatiga , disminución del apetito y dolor de cabeza. [4] [5]
Interacciones
Como abemaciclib es metabolizado principalmente por la enzima hepática CYP3A4 , se espera que los inhibidores de esta enzima (como el ketoconazol ) aumenten sus concentraciones plasmáticas sanguíneas . Por el contrario, los inductores de CYP3A4 reducen las concentraciones plasmáticas de abemaciclib, como se ha demostrado en un estudio con rifampicina . [5]
Farmacología
Mecanismo de acción
Al igual que los fármacos relacionados palbociclib y ribociclib , abemaciclib inhibe las enzimas quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) y quinasa 6 dependiente de ciclina (CDK6). [5] Estas enzimas son responsables de fosforilar y, por lo tanto, desactivar la proteína del retinoblastoma , que desempeña un papel en la progresión del ciclo celular desde la fase G1 ( primer intervalo ) a la fase S ( síntesis ). [6] El bloqueo de esta vía evita que las células progresen a la fase S, lo que induce la apoptosis (muerte celular). [5] Análisis in vitro utilizando líneas celulares cancerosas, se informa que abemaciclib induce la muerte celular no apoptótica caracterizada por la formación de vacuolas citoplasmáticas derivadas de lisosomas. Este resultado sugiere que puede haber un mecanismo de acción diferente a la inhibición de una quinasa dependiente de ciclina. [7]
Farmacocinética
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/d0/Abemaciclib_metabolite.svg/220px-Abemaciclib_metabolite.svg.png)
Después de la ingesta oral, la biodisponibilidad absoluta es del 45%. Las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de 8 horas en promedio (rango: 4.1–24.0 horas). Cuando está en la circulación, el 96,3% de abemaciclib se une a las proteínas plasmáticas . La sustancia es metabolizada principalmente por la enzima hepática CYP3A4 a N -desetilabemaciclib (M2) y, en menor medida, a derivados hidroxi (M18, M20) y otro metabolito oxidativo (M1). Estos metabolitos tienen altas tasas de unión a proteínas plasmáticas similares a las de la sustancia original. [5]
Abemaciclib se excreta principalmente a través de las heces (81%) y, en pequeña medida, a través de la orina (3%). Su vida media de eliminación es de 18,3 horas de media. [5]
Ensayos clínicos
En mayo y diciembre de 2014 se anunciaron ensayos exitosos de fase I [8] y fase II [9] contra el cáncer de mama en mayo y diciembre de 2014, respectivamente.
A principios de 2016, abemaciclib participó en 3 ensayos clínicos de fase III :
- El estudio JUNIPER [10] compara abemaciclib con erlotinib en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas en estadio IV [11] Debido a la recopilación de datos hasta septiembre de 2017. [10]
- El estudio MONARCH 2 está investigando la eficacia de abemaciclib en combinación con fulvestrant para mujeres con cáncer de mama. [12] Está previsto que finalice en febrero de 2017. [13] En marzo de 2017, Eli Lilly anunció que había alcanzado su criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión (SSP) superior en comparación con placebo más fulvestrant en pacientes con receptor de estrógeno positivo y HER2 cáncer de mama avanzado o metastásico negativo. [14] Este resultado llevó a la aprobación de la FDA en septiembre de 2017. [15]
- El estudio MONARCH 3 [16] está investigando la eficacia de abemaciclib, más anastrozol o letrozol , como tratamiento de primera línea para mujeres con cáncer de mama. [17] Se espera que el juicio finalice en junio de 2017. [16]
Química
Abemaciclib se puede sintetizar en cuatro pasos usando un acoplamiento de Suzuki , seguido de una aminación de Buchwald-Hartwig, siendo el paso final una aminación reductiva usando la reacción de Leuckart . [18]
Referencias
- ^ Lu J (agosto de 2015). "Palbociclib: un inhibidor de CDK4 / CDK6 de primera clase para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo" . Revista de Hematología y Oncología . 8 (1): 98. doi : 10.1186 / s13045-015-0194-5 . PMC 4534142 . PMID 26264704 .
- ^ "Designación de la terapia innovadora de la FDA para Abemaciclib para el cáncer de mama" . Tiempos de Oncología . Revistas LWW . Consultado el 30 de marzo de 2016 .
- ^ a b "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para ciertos cánceres de mama avanzados o metastásicos" (Comunicado de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos . 28 de septiembre de 2017.
- ^ Drugs.com : Monografía de Abemaciclib. Consultado el 22-11-2017.
- ^ a b c d e f "Aspectos destacados de la información de prescripción de Verzenio" (PDF) . Septiembre de 2017.
- ^ Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY, Lee WH (octubre de 1991). "El producto del gen del retinoblastoma regula la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular". Celular . 67 (2): 293-302. doi : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90181-w . PMID 1655277 . S2CID 12990398 .
- ^ Hino H, Iriyama N, Kokuba H y col. (Junio de 2020). "Abemaciclib induce la muerte celular atípica en células cancerosas caracterizadas por la formación de vacuolas citoplasmáticas derivadas de lisosomas" . Cancer Sci . 111 (6): 2132-2145. doi : 10.1111 / cas.14419 . PMC 7293084 . PMID 32304130 .
- ^ LY2835219 muestra una fuerte actividad de un solo agente en un estudio preliminar en cáncer de mama metastásico
- ^ Actividad clínica de Abemaciclib (LY2835219), un inhibidor del ciclo celular selectivo para CDK4 y CDK6, en pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractario
- ^ a b Un estudio de Abemaciclib (LY2835219) en participantes con cáncer de pulmón con mutación de KRAS previamente tratado (JUNIPER)
- ^ Goldman JW, Shi P, Reck M, Paz-Ares L, Koustenis A, Hurt KC (enero de 2016). "Justificación del tratamiento y diseño del estudio para el estudio JUNIPER: un estudio aleatorizado de fase III de abemaciclib con la mejor atención de apoyo frente a erlotinib con la mejor atención de apoyo en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV con una mutación de KRAS detectable cuya enfermedad ha progresado posteriormente Quimioterapia a base de platino " . Cáncer de pulmón clínico . 17 (1): 80–4. doi : 10.1016 / j.cllc.2015.08.003 . PMID 26432508 .
- ^ Llombart A, Toi M, Klise SR, Frenzel M, Chan EM, Sledge GW (30 de abril de 2015). "Resumen OT1-1-07: un estudio de fase III de abemaciclib (LY2835219) combinado con fulvestrant en mujeres con receptor hormonal positivo (HR +), factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 negativo (HER2-) cáncer de mama (MONARCH 2)". Investigación del cáncer . 75 (Suplemento 9): OT1–1–07 – OT1–1–07. doi : 10.1158 / 1538-7445.SABCS14-OT1-1-07 .
- ^ Un estudio de Abemaciclib (LY2835219) combinado con fulvestrant en mujeres con cáncer de mama HER2 negativo con receptor hormonal positivo (MONARCH 2)
- ^ Lilly anuncia que el estudio de cáncer de mama MONARCH 2 de fase 3 de Abemaciclib alcanzó el criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión, Eli Lilly, 20 de marzo de 2017
- ^ Abemaciclib recibe la aprobación de la FDA para ciertos cánceres de mama metastásicos. Septiembre de 2017
- ^ a b Un estudio de inhibidores de aromatasa no esteroideos más abemaciclib (LY2835219) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama (MONARCH 3)
- ^ Goetz MP, Toi M, Klise S, Frenzel M, Bourayou N, Di Leo A (2015). "MONARCH 3: un estudio de fase III aleatorizado de anastrozol o letrozol más abemaciclib, un inhibidor de CDK4 / 6 o placebo en el tratamiento de primera línea de mujeres con HR +, HER2-cáncer de mama locorregionalmente recurrente o metastásico (MBC)" . Revista de Oncología Clínica . 33 (15_supl.): TPS624. doi : 10.1200 / jco.2015.33.15_suppl.tps624 . Archivado desde el original el 7 de abril de 2016 . Consultado el 30 de marzo de 2016 .
- ^ Frederick MO, Kjell DP (febrero de 2015). "Una síntesis de abemaciclib utilizando una reacción de Leuckart-Wallach". Letras de tetraedro . 56 (7): 949–951. doi : 10.1016 / j.tetlet.2014.12.082 .
enlaces externos
- "Abemaciclib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.