La deficiencia de adenilosuccinato liasa es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco común que se caracteriza por la aparición de succinilaminoimidazolcarboxamida ribósido (SAICA ribósido ) y succiniladenosina (S-Ado) en el líquido cefalorraquídeo y la orina . [5] [6] Estas dos succinilpurinas son los derivados desfosforilados del ribotido SAICA ( SAICAR ) y el adenilosuccinato (S-AMP), los dos sustratosde adenilosuccinato liasa (ADSL), que cataliza una importante reacción en la vía de novo de la biosíntesis de purinas. ADSL cataliza dos reacciones distintas en la síntesis de nucleótidos de purina, las cuales involucran la eliminación β de fumarato para producir ribotido de aminoimidazol carboxamida ( AICAR ) a partir de SAICAR o adenosina monofosfato (AMP) de S-AMP. [6] [5] [4]
Deficiencia de adenilosuccinato liasa | |
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Otros nombres | Deficiencia de adenilosuccinasa , [1] |
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La deficiencia de adenilosuccinato liasa tiene un patrón de herencia autosómico recesivo | |
Síntomas | Comportamiento agresivo, microcefalia [2] |
Causas | Falta de la enzima adenilosuccinato liasa [2] |
Método de diagnóstico | Resonancia magnética, pruebas genéticas [3] [4] |
Tratamiento | Administración de D-ribosa y uridina [5] |
Presentación
Entre los signos y síntomas de la deficiencia de adenilosuccinato liasa se encuentran los siguientes: [2]
Fisiopatología
La deficiencia de adenilosuccinato liasa es responsable de una variedad de síntomas que involucran retraso psicomotor , a menudo acompañado de ataques epilépticos y características autistas. Se propusieron dos teorías comunes para explicar estos efectos, la primera es que resultan de la disminución de las concentraciones de nucleótidos de purina necesarios para la biosíntesis de purinas. Sin embargo, no se pudieron encontrar concentraciones reducidas en varios tejidos extraídos de personas con deficiencia de ADSL, probablemente porque las purinas se suministran a través de la vía de recuperación de las purinas. [7] El segundo es la acumulación de succinilpurinas que causa efectos neurotóxicos. En las personas gravemente afectadas, los niveles de concentración de SAICA riboside y S-Ado son comparables, mientras que en personas con formas más leves de la enfermedad, la proporción de S-Ado es más del doble que la de los más gravemente afectados, mientras que la concentración de SAICA riboside los niveles siguen siendo comparables. [ cita médica necesaria ]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/49/Lysineph.png/220px-Lysineph.png)
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Los estudios bioquímicos de la enzima se han centrado en proteínas de ADSL de especies no humanas, se ha utilizado la estructura de ADSL de la proteína cristalizada de Thermotoga maritime , junto con datos de secuenciación de ADN , para construir modelos de homología para una variedad de otros organismos, incluido el ADSL humano. Se han realizado diversos estudios utilizando la enzima equivalente de Bacillus subtilis , que comparte un porcentaje significativo de identidad junto con un porcentaje de similitud en la secuencia de aminoácidos con la enzima humana. Los modelos de homología superpuestos entre sí muestran un alto grado de superposición entre las enzimas. [8]
La familia de enzimas a la que pertenece ADSL y que catalizan las eliminaciones β en las que el fumarato es uno de los productos son homotetrámeros con cuatro sitios activos compuestos por residuos de aminoácidos de tres subunidades distintas. Se sabe mucho sobre el sitio activo de la ADSL humana debido a los estudios del sitio activo en la ADSL de B. subtilis mediante marcaje de afinidad y mutagénesis dirigida al sitio . Si bien existe cierta variabilidad entre especies en la secuenciación de ADSL, el sitio activo de la enzima contiene muchos residuos que se conservan en todas las especies y se ha demostrado que son críticos para la función de la enzima. His 68 y His 141 parecen servir como catalizadores ácidos y básicos generales, y son críticos para la reacción catalizadora del sustrato. Su 89 parece mejorar la unión del grupo fosforilo del sustrato y orientar el adenilosuccinato para la catálisis. Las tres histidinas se conservan en las 28 especies para las que se conoce la estructura de ADSL. También se ha demostrado que Glu 275 y Lys 268 contribuyen al sitio activo, lo que indica que hay cuatro sitios activos, cada uno de los cuales está formado por regiones de tres subunidades. [8] La deficiencia de ADSL en diferentes personas a menudo es causada por diferentes mutaciones en la enzima, se han descubierto más de 50 mutaciones diferentes en el gen ADSL [9]
Diagnóstico
En términos del diagnóstico de deficiencia de adenilosuccinato liasa, uno debe buscar (o examen / método): [4] [3]
- Resonancia magnética
- Demostración de succinilpurinas en líquidos extracelulares como plasma , líquido cefalorraquídeo y / u orina mediante cromatografía líquida de alta presión, con o sin espectroscopia de masas.
- Pruebas genéticas : secuenciación del ADNc genómico del gen ADSL y caracterización de proteínas mutantes.
Tratamiento
El tratamiento de la deficiencia de adenilosuccinato liasa se puede realizar mediante el manejo de la epilepsia con fármacos anticonvulsivos . Además, las siguientes opciones incluyen: [5]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/1/19/S-adenosylmethionine_spacefill.png/140px-S-adenosylmethionine_spacefill.png)
- Administración de D-ribosa y uridina
- cetogénica dieta
- S-adenosil-l-metionina
Pronóstico
El pronóstico de esta afección en la infancia suele tener un desenlace estable, mientras que en el neonatal casi siempre es fatal, según Jurecka, et al. [5]
Ver también
- Adenilosuccinato
- Adenilosuccinato liasa
- Lista de trastornos genéticos
Referencias
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 103050
- ^ a b c "Deficiencia de adenilosuccinasa" . rarediseases.info.nih.gov . Centro de información sobre enfermedades genéticas y raras (GARD): un programa NCATS . Consultado el 22 de diciembre de 2016 .
- ^ a b "Deficiencia de adenilosuccinato liasa - Condiciones - GTR - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 22 de diciembre de 2016 .
- ^ a b c RESERVADO, INSERM US14 - TODOS LOS DERECHOS. "Orphanet: deficiencia de adenilosuccinato liasa" . www.orpha.net . Consultado el 22 de diciembre de 2016 .
- ^ a b c d e Jurecka, Agnieszka; Zikanova, Marie; Kmoch, Stanislav; Tylki-Szymańska, Anna (12 de agosto de 2014). "Deficiencia de adenilosuccinato liasa" . Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 38 (2): 231–242. doi : 10.1007 / s10545-014-9755-y . ISSN 0141-8955 . PMC 4341013 . PMID 25112391 .
- ^ a b Referencia, Genética Inicio. "deficiencia de adenilosuccinato liasa" . Referencia casera de la genética . Consultado el 18 de diciembre de 2016 .
- ^ Jaeken y Van den Berge, "Deficiencia de adenilosuccinato Lyase", Las bases metabólicas y moleculares de las enfermedades hereditarias , vol. 2, 8ª ed., McGraw-Hill; Nueva York, 2001.
- ^ a b SPIEGEL, E; COLMAN, R; PATTERSON, D (septiembre de 2006). "Deficiencia de adenilosuccinato liasa". Genética molecular y metabolismo . 89 (1–2): 19–31. doi : 10.1016 / j.ymgme.2006.04.018 . PMID 16839792 . - a través de ScienceDirect (es posible que se requiera una suscripción o que el contenido esté disponible en las bibliotecas).
- ^ Referencia, Genética Inicio. "Gen ADSL" . Referencia casera de la genética . Consultado el 21 de diciembre de 2016 .
Otras lecturas
- Saudubray, Jean-Marie; Berghe, Georges van den; Walter, John H. (16 de noviembre de 2011). Enfermedades metabólicas congénitas: diagnóstico y tratamiento . Springer Science & Business Media. ISBN 9783642157202.
- Blau, Nenad; Hoffmann, Georg F .; Leonard, JV; Clarke, Joe TR (16 de enero de 2006). Guía del médico para el tratamiento y seguimiento de enfermedades metabólicas . Springer Science & Business Media. ISBN 9783540289623.
enlaces externos
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