La delta-1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa ( P5CS ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ALDH18A1 . [5] [6] Este gen es un miembro de la familia de las aldehídos deshidrogenasas y codifica una enzima mitocondrial dependiente de ATP y NADPH bifuncional con actividades de gamma-glutamil quinasa y gamma-glutamil fosfato reductasa . La proteína codificada cataliza la reducción del glutamato a delta1-pirrolina-5-carboxilato, un paso crítico en la biosíntesis de novo. de prolina , ornitina y arginina . Las mutaciones en este gen conducen a hiperamonemia , hipoornitinemia, hipocitrulinemia, hipoargininemia e hipoprolinemia y pueden estar asociadas con neurodegeneración , cataratas y enfermedades del tejido conectivo . Alternativamente , se han descrito variantes de transcripción empalmadas , que codifican diferentes isoformas , para este gen. [6] Como informaron Bruno Reversade y sus colegas, la deficiencia de ALDH18A1 o las mutaciones dominantes negativas en P5CS en humanos causa una enfermedad progeroide conocida como síndrome de De Barsy . [7]
ALDH18A1 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2H5G |
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Identificadores |
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Alias | ALDH18A1 , ARCL3A, GSAS, P5CS, PYCS, familia de aldehído deshidrogenasa 18, miembro A1, ADCL3, SPG9A, SPG9B, miembro de la familia de aldehído deshidrogenasa 18 A1, SPG9 |
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Identificaciones externas | OMIM : 138250 MGI : 1888908 HomoloGene : 2142 GeneCards : ALDH18A1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 10 (humano) [1] |
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| Banda | 10q24.1 | Comienzo | 95.605.941 pb [1] |
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Final | 95.656.711 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (ratón) [2] |
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| Banda | 19 | 19 C3 | Comienzo | 40,550,257 pb [2] |
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Final | 40.588.463 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad de transferasa • unión de nucleótidos • actividad quinasa • actividad catalítica • GO: proteína de unión 0001948 • actividad oxidorreductasa • de unión de ATP • proteína idéntica unión • glutamato actividad 5-quinasa • actividad sintetasa delta1-pirrolina-5-carboxilato de metilo • glutamato-5-semialdehído Actividad deshidrogenasa • Unión de ARN • Actividad oxidorreductasa, que actúa sobre el grupo aldehído u oxo de los donantes, NAD o NADP como aceptor
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Componente celular | • membrana • mitocondrial interna membrana • citoplasma • mitocondria • citosol
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Proceso biológico | • fosforilación • prolina proceso biosintético • amino celular proceso de biosíntesis de ácido • L-prolina proceso biosintético • proceso metabólico glutamato • metabolismo • ornitina proceso biosintético • proceso biosintético citrulina
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_001017423 NM_002860 NM_001323412 NM_001323413 NM_001323414
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NM_001323415 NM_001323416 NM_001323417 NM_001323418 NM_001323419 |
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RefSeq (proteína) | NP_001017423 NP_001310341 NP_001310342 NP_001310343 NP_001310344
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NP_001310345 NP_001310346 NP_001310347 NP_001310348 NP_002851 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 10: 95,61 - 95,66 Mb | 19 de Cr: 40,55 - 40,59 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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P5CS consta de dos dominios: gamma-glutamil quinasa y gamma-glutamil fosfato reductasa, cada uno de los cuales se usa para completar los dos pasos para crear ornitina y prolina. El dominio de gamma-glutamil quinasa emplea una cadena de 367 residuos que se pliega en un dominio de aminoácido quinasa N-terminal , responsable de la catálisis y la inhibición de prolina, y un dominio de unión de ARN PUA C-terminal . Esta enzima también es un tetrámero formado por dos dímeros , y los monómeros y dímeros se ensamblan de una manera que permite que las bolsas activas de aminoácidos quinasas se orienten alternativamente en el tetrámero. [8] La versión corta (P5CS.short) y la versión larga (P5CS.long) de PC5S son dos isoformas de esta enzima que se diferencia por la adición de dos aminoácidos en la forma larga y con un inserto adicional de 6 pb a continuación bp + 711. Esta ligera diferencia crea una diferencia dramática en cómo se ven afectados por la inhibición de la ornitina. [9] El gen ALDH18A1 abarca 15 kb , está mapeado en 10q24.3 y tiene un recuento de exones de 18. [6] [10]
P5CS cataliza la fosforilación y reducción de la conversión del glutamato en Delta-1-pirrolina-5-carboxilato (P5C). Esto ocurre a través de un proceso en el que el glutamato se convierte en gamma-glutamil fosfato en el dominio gamma-glutamil quinasa y luego el gamma-glutamil fosfato se convierte en semi-aldehído gamma-glutámico en el dominio gamma-glutamil fosfato reductasa. El semi-aldehído gamma-glutámico está en equilibrio tautomérico con P5C y es el intermedio obligatorio en las interconversiones de prolina, ornitina y glutamato. [10] Las dos isoformas (PC5S.short y PC5S.long) también participan en diferentes actividades. La versión corta tiene una alta actividad en el intestino y es un participante principal en la biosíntesis de la arginina. La versión larga de PC5S se expresa en varios tejidos y es significativa por su capacidad para sintetizar prolina a partir del glutamato. Además, la versión corta es inhibida por la ornitina, mientras que la versión larga es insensible al aminoácido. [11]
La ornitina y / o arginina son productos intermedios clave para la síntesis de urea , creatina , óxido nítrico , poliaminas y proteínas ; mientras que la prolina es un componente principal de las proteínas del tejido conectivo, colágeno y elastina . Debido a que los tres de estos aminoácidos son parte de procesos muy importantes, la presencia de P5CS se convierte en un regulador importante que asegura que ninguno de estos tres se vuelva deficiente. [12] Por lo tanto, la falta de P5CS, debido a mutaciones en el gen ALDH18A1 , a menudo conduce a neurodegeneración, laxitud articular , hiperelasticidad de la piel , cataratas subcapsulares bilaterales y una plétora de otras complicaciones asociadas con la síntesis alterada de prolina y ornitina. [11]
Se ha visto que P5CS interactúa con: [ aclaración necesaria ]
- glutamato
- fosfato de gamma-glutamil
- ornitina