La aminopterina (o ácido 4-aminopteroico), el derivado 4-amino del ácido fólico , es un fármaco antineoplásico con propiedades inmunosupresoras de uso frecuente en quimioterapia . La aminopterina es un derivado sintético de la pterina . La aminopterina actúa como un inhibidor de la enzima al competir por el sitio de unión del folato de la enzima dihidrofolato reductasa . Su afinidad de unión por la dihidrofolato reductasa bloquea eficazmente la síntesis de tetrahidrofolato . Esto da como resultado el agotamiento de los precursores de nucleótidos y la inhibición de ADN , ARN ysíntesis de proteínas .
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Ácido (2 S ) -2- (4 - {[(2,4-Diaminopteridin-6-il) metil] amino} benzamido) pentanodioico | |
Otros nombres Ácido 4-Aminofólico Ácido 4-Aminopteroilglutámico Aminopterina sódica Ácido aminopteroilglutámico | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.191 |
Número CE |
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PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 19 H 20 N 8 O 5 | |
Masa molar | 440,41 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de EE. UU. (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de informes por parte de las instalaciones que producen, almacenan, o utilícelo en cantidades significativas. [1]
Usos
Descubierto por el Dr. Yellapragada Subbarow , el fármaco fue utilizado por primera vez por Sidney Farber en 1947 para inducir remisiones en niños con leucemia . [2] [3] Posteriormente, Lederle Laboratories (Pearl River, Nueva York) comercializó la aminopterina en los Estados Unidos de 1953 a 1964 para la indicación de leucemia pediátrica. El antifolato metotrexato, estrechamente relacionado, fue comercializado simultáneamente por la empresa durante el mismo período. Lederle Laboratories discontinuó la aminopterina en favor del metotrexato debido a las dificultades de fabricación del primero.
Durante el período en que se comercializó la aminopterina, el agente se usó fuera de la etiqueta para tratar de manera segura a más de 4.000 pacientes con psoriasis en los Estados Unidos, lo que produjo una curación espectacular de las lesiones. [4]
El uso de aminopterina en el tratamiento del cáncer fue reemplazado en la década de 1950 por el metotrexato debido al mejor índice terapéutico de este último en un modelo de tumor de roedor. [5] Ahora en una preparación más pura y respaldada por evidencia de laboratorio de una captación superior de células tumorales in vitro , la aminopterina se está investigando en ensayos clínicos en leucemia como un antifolato potencialmente superior al metotrexato. [6]
El compuesto se exploró como abortivo en la década de 1960 y antes, pero se asoció con malformaciones congénitas . [7] Se han documentado anomalías congénitas similares con el metotrexato y, en conjunto, sus efectos teratogénicos se conocen como síndrome de aminopterina fetal . Cuando aparece un grupo similar de anomalías en ausencia de exposición a antifolatos, se denomina síndrome similar a la aminopterina sin aminopterina. [8]
La referencia al uso de Aminopterin como raticida (es decir, veneno para ratas) se remonta a una patente de 1951 otorgada a American Cyanamid Company que es comúnmente citada por una variedad de libros de texto de referencia, incluido el Manual Merck, aunque el uso de aminopterina como raticida fue luego disputado. [9] La preparación de la molécula es compleja y cara. También es inestable en el medio ambiente debido a la degradación por luz y calor. La asociación aparentemente errónea de la aminopterina con su uso como rodenticida probablemente se remonta a una patente de 1951 otorgada a American Cyanamid Company (entonces la compañía matriz de Lederle Laboratories) que comúnmente se cita en una variedad de libros de texto de referencia. [10] La aminopterina tiene una dosis única de LD Lo de 2,5 mg / kg cuando se administra por vía oral a ratas. [11]
La aminopterina se usa ampliamente en medios de selección (como el medio HAT ) para cultivo celular , particularmente en el desarrollo de hibridomas , que secretan anticuerpos monoclonales .
Implicación en el retiro del mercado de menús de 2007
El 23 de marzo de 2007, ABC News informó [12] que la aminopterina era la sustancia química relacionada con el incidente de contaminación de alimentos para mascotas de Menu Foods de 2007 . El incidente resultó en un retiro masivo de los alimentos afectados. [13] El vínculo con la aminopterina fue confirmado por el comisionado de agricultura del estado de Nueva York , Patrick Hooker, y el Dr. Donald Smith, decano de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Cornell , en un comunicado emitido el mismo día. [14] [15]
El 27 de marzo, el Centro de Control de Envenenamiento Animal de ASPCA expresó su preocupación de que el problema aún no se comprenda completamente y que otros contaminantes puedan estar involucrados, y señaló que "los signos clínicos reportados en gatos afectados por los alimentos contaminados no son completamente consistentes con la ingestión de veneno para ratas que contiene aminopterina ". [16] El 30 de marzo se informó ampliamente que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos había encontrado melamina en el gluten de trigo que se usaba en los alimentos para mascotas en cuestión. Estos mismos informes declararon que la FDA no había podido encontrar evidencia de aminopterina en el gluten de trigo. Las pruebas de la Universidad de Guelph en Ontario , Canadá, detectaron aminopterina en algunas muestras de alimentos para mascotas , pero solo en concentraciones de partes por billón o partes por billón, cantidades demasiado bajas para causar los síntomas observados. [17]
Exposición y tratamiento
Los síntomas de exposición en humanos incluyen: [18] [19]
- náusea
- vomitando
- anorexia
- pérdida de peso
- escalofríos
- fiebre
- estomatitis : inflamación de la mucosa oral
- faringitis : inflamación de la faringe
- erupciones eritematosas: erupciones rojas en la piel
- hiperpigmentación : aumento de la pigmentación asociado con lesiones psoriásicas eliminadas
- hemorragia gastrointestinal
- insuficiencia renal : en dosis altas que implican necesariamente un rescate concomitante de leucovorina
- abortos en mujeres embarazadas
Las dosis supraletales de aminopterina pueden rescatarse con el antídoto Leucovorin (también conocido como ácido folínico ), una forma reducida de ácido fólico que evita la dihidrofolato reductasa, la enzima inhibida por la aminopterina. La leucovorina se ha utilizado en ratas, perros y seres humanos para rescatar la toxicidad de la aminopterina. [20] [21] [22] [23] El rescate de leucovorina es una maniobra terapéutica empleada intencionalmente con antifolatos para lograr concentraciones de fármaco tumoricidas que de otro modo serían letales para el paciente. [6]
En humanos, el rescate de leucovorina en sobredosis inferiores a 10 mg de aminopterina en un adulto promedio de 70 kg debe comprender una dosis inicial de leucovorina de al menos 20 mg (10,0 mg / m 2 ), administrada por vía intravenosa (preferiblemente) u oral. [23] Se deben administrar dosis posteriores de 20 mg (que se pueden tomar por vía oral) a intervalos de 6 horas hasta que mejoren las anomalías hematológicas.
La sobredosis masiva de aminopterina en humanos (es decir,> 40 mg de AMT en un adulto promedio de 70 kg), debe abordarse con una dosis inicial de leucovorina de 100 mg (50 mg / m 2 ), administrada por vía intravenosa y continuada a intervalos de 6 horas hasta que se produzcan anomalías hematológicas. se mejoran (probablemente 8-12 cursos o más). [22] Además, para prevenir la nefrotoxicidad reversible mediada por aminopterina que se manifiesta como aumentos en la creatinina sérica y que retrasa aún más la eliminación del fármaco, la alcalinización urinaria con NaHCO
3 y se debe considerar la expansión de volumen en casos de sobredosis masiva de aminopterina, particularmente aquellos que involucran más de 100 mg de AMT en un ser humano adulto promedio de 70 kg.
De acuerdo con el ciclo enterohepático conocido del antifolato relacionado metotrexato, el carbón activado oral y la solución salina catártica o el sorbitol pueden promover la excreción si se sospecha una sobredosis de aminopterina. Sin embargo, el rescate con leucovorina debe constituir la columna vertebral del tratamiento.
La vitamina ácido fólico es un precursor oxidado de los folatos reducidos que se encuentra aguas arriba del bloqueo de la dihidrofolato reductasa y, en comparación con la leucovrina, se reconoce como un antídoto muy débil para los efectos tóxicos de los antifolatos que no es apropiado para su uso en casos de intoxicación aguda. Minnich y col. perros mestizos dosificados por vía subcutánea con aminopterina y ácido fólico simultáneamente para probar si el ácido fólico puede rescatar a los animales de la letalidad y toxicidad de la aminopterina [24] Los perros recibieron 0.020, 0.046, 0.044 escalado a 0.088 y 0.097 mg / kg de aminopterina cada día durante 7 a 12 días. Se administró ácido fólico en una proporción en peso de aminopterina de 200: 1 a 800: 1. Todos los animales sobrevivieron. Por el contrario, los animales que recibieron aminopterina en una cantidad de 0,041 mg / kg / día x 6 días sin ácido fólico murieron. Por lo tanto, cuando la proporción de ácido fólico a aminopterina fue de 200: 1 y mayor, todos los sujetos sobrevivieron con regímenes que de otro modo habrían sido uniformemente fatales para todos los sujetos.
También se han observado efectos similares en especies de roedores, donde el rango para el rescate por ácido fólico era bastante estrecho y dependía en gran medida del momento (óptimo de 1 hora antes de la aminopterina) de administración en relación con la aminopterina. [25] [26] La relación temporal entre la administración de ácido fólico y el rescate se ha interpretado como el período de tiempo necesario para que la vitamina se convierta in vivo en formas reducidas.
Referencias
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