Beta amiloide ( Aβ o Abeta ) denota péptidos de 36 a 43 aminoácidos que son el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en los cerebros de las personas con la enfermedad de Alzheimer . [2] Los péptidos se derivan de la proteína precursora de amiloide (APP), que es escindida por la beta secretasa y la gamma secretasa para producir Aβ en un proceso dependiente del colesterol y una presentación de sustrato . [3] Las moléculas de Aβ pueden agregarse para formar oligómeros solubles flexiblesque puede existir en varias formas. Ahora se cree que ciertos oligómeros mal plegados (conocidos como "semillas") pueden inducir a otras moléculas de Aβ a adoptar también la forma oligomérica mal plegada, lo que lleva a una reacción en cadena similar a una infección por priones . Los oligómeros son tóxicos para las células nerviosas . [4] La otra proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau , también forma tales oligómeros plegados incorrectamente similares a los priones, y existe cierta evidencia de que el Aβ mal plegado puede inducir a tau a plegarse incorrectamente. [5] [6]
Un estudio ha sugerido que APP y su potencial amiloide tienen orígenes antiguos, que se remontan a los primeros deuterostomas . [7]
La función normal de Aβ no se comprende bien. [8] Aunque algunos estudios en animales han demostrado que la ausencia de Aβ no conduce a ninguna pérdida obvia de la función fisiológica, [9] [10] se han descubierto varias actividades potenciales para Aβ, incluida la activación de enzimas quinasas , [11] [ 12] protección contra el estrés oxidativo , [13] [14] regulación del transporte de colesterol , [15] [16] funcionamiento como factor de transcripción , [17] [18] y actividad antimicrobiana (potencialmente asociada con la pro-actividad inflamatoria ). [19] [20] [21]
El sistema glinfático elimina los desechos metabólicos del cerebro de los mamíferos y, en particular, la beta amiloide. [22] De hecho, varios estudios genéticos y bioquímicos han implicado a varias proteasas como responsables del reconocimiento y la degradación de la beta amiloide; estos incluyen enzima degradante de insulina. [23] y proteasa de presecuencia [24] La tasa de eliminación aumenta significativamente durante el sueño. [25] Sin embargo, se desconoce la importancia del sistema linfático en la eliminación de Aβ en la enfermedad de Alzheimer. [26]
Aβ es el principal componente de las placas amiloides , depósitos extracelulares que se encuentran en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. [27] Aβ también puede formar los depósitos que recubren los vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral . Las placas están compuestas por una maraña de oligómeros de Aβ [28] y agregados ordenados regularmente denominados fibrillas de amiloide , [29] un plegamiento de proteína compartido por otros péptidos, como los priones asociados con enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas.
La investigación sugiere que las formas oligoméricas solubles del péptido pueden ser agentes causales en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [30] [31] En general, se cree que los oligómeros de Aβ son los más tóxicos. [32] La hipótesis del canal iónico postula que los oligómeros de Aβ no fibrilar soluble forman canales iónicos de membrana que permiten la entrada de calcio no regulada en las neuronas [33] que subyace a la alteración de la homeostasis y apoptosis del ion calcio que se observa en la enfermedad de Alzheimer. [34] [35]Los estudios computacionales han demostrado que también los péptidos Aβ incrustados en la membrana como monómeros con una configuración helicoidal predominante, pueden oligomerizarse [36] y eventualmente formar canales cuya estabilidad y conformación están sensiblemente correlacionadas con la presencia y disposición concomitante del colesterol. [37] Varios estudios genéticos, de biología celular, bioquímicos y en animales respaldan el concepto de que el Aβ desempeña un papel central en el desarrollo de la patología de la enfermedad de Alzheimer. [38] [39]