La presentación del sustrato es un proceso biológico que activa una proteína . La proteína se secuestra de su sustrato y luego se activa mediante la liberación y exposición de la proteína a su sustrato. [1] [2] Un sustrato es típicamente la sustancia sobre la que actúa una enzima , pero también puede ser la superficie de una proteína a la que se une un ligando . El sustrato es el material sobre el que se actúa. En el caso de una interacción con una enzima, la proteína o el sustrato orgánico normalmente cambia de forma química. La presentación del sustrato difiere de la regulación alostérica en que la enzima no necesita cambiar su conformación para comenzar la catálisis.
Tipos
SARS-CoV-2
( Furin ) (célula productora, replicación). Cuando las células se cargan con colesterol, la furina se traslada a las balsas de lípidos GM1, donde se localiza con la proteína espiga palmitoilada del SARS-CoV-2 y la prepara para la entrada viral. [3]
( ACE2 ) (célula diana, entrada viral), el receptor para SARS-CoV-2 ACE2 transmite SARS-CoV-2 a balsas lipídicas GM1 donde es endocitosado y expuesto a catepsina para la escisión y fusión celular óptima. [4] En colesterol bajo, ACE2 transmite el virus a TMPRSS2, que también se escinde y permite la entrada del virus, pero a través de un mecanismo de superficie que es mucho menos eficiente. Se cree que la sensibilidad de la ECA2 al colesterol contribuye a que los síntomas de COVID19 sean menos graves en los niños.
Proteína precursora de amiloide
La proteína precursora de amiloide (APP) es escindida por la beta y la gamma secretasa para producir un péptido de 40-42 aminoácidos responsable de las placas de beta amiloide asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Las enzimas están reguladas por la presentación del sustrato. [5] El sustrato APP está palmitoilado y entra y sale de las balsas de lípidos GM1 en respuesta al colesterol de los astrocitos. El colesterol liberado por la apolipoproteína E (ApoE) hace que la APP se asocie con las balsas lipídicas GM1. Cuando el colesterol es bajo, la proteína se traslada a la región desordenada y es escindida por la alfa secretasa para producir un producto no amilogénico. Las enzimas no parecen responder al colesterol, solo se mueve el sustrato.
La hidrofobicidad impulsa la partición de moléculas. En la célula, esto da lugar a la compartimentación dentro de la célula y dentro de las membranas celulares . Para las balsas lipídicas, la palmitoilación regula la afinidad de la balsas por la mayoría de las proteínas integrales de las balsas. [6] La regulación de la balsa está regulada por la señalización del colesterol .
Fosfolipasa D2
( PLD2 ) es un ejemplo bien definido de una enzima activada por presentación de sustrato. [7] La enzima está palmitoilada, lo que hace que la enzima se transmita a los dominios lipídicos GM1 o " balsas lipídicas ". El sustrato de la fosfolipasa D es la fosfatidilcolina (PC), que es insaturada y de escasa abundancia en las balsas lipídicas. La PC se localiza en la región desordenada de la célula junto con el lípido poliinsaturado fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato ( PIP2 ). PLD2 tiene un dominio de unión a PIP2 . Cuando la concentración de PIP2 en la membrana aumenta, PLD2 abandona los dominios GM1 y se une a PIP2 donde luego obtiene acceso a su sustrato PC y comienza la catálisis basada en la presentación del sustrato. Presumiblemente, la enzima es capaz de catalizar una reacción en una balsa de lípidos pero carece de un sustrato para la actividad.
Mecanismos de activación
secuestro
Separación de fases, endometriosis , formación de vesículas , tráfico de orgánulos. El sustrato de la enzima puede moverse. El movimiento es típicamente la alteración de la localización mediada por palmitato . Para las proteínas que están palmitoiladas y se unen a PIP2, el aumento de la concentración de PIP2 favorece el tráfico de la enzima desde las balsas lipídicas hacia PIP2. PIP2 es principalmente poliinsaturado, lo que hace que el lípido se localice lejos de las balsas lipídicas y permite que PIP2 se oponga a la localización mediada por palmitato. [8]
Regulación
Colesterol
El colesterol y los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) regulan la formación de las balsas lipídicas, de ahí la función biológica de las balsas. Cuando los lípidos saturados y el colesterol aumentan en la membrana, las balsas lipídicas aumentan su afinidad por las proteínas palmitoiladas. [9] Los PUFA tienen el efecto contrario, fluidizan la membrana.
PUFA
Los PUFA también pueden aumentar la concentración de lípidos de señalización. El ácido araquidónico, un PUFA muy común en el cerebro, se incorpora al PC. [10] Araquidonil PC es un sustrato preferido de PLD que probablemente aumenta la cantidad de PA en una célula. La regulación de la función de la balsa por el colesterol regula eficazmente la presentación del sustrato y las muchas proteínas palmitoiladas que utilizan la presentación del sustrato como mecanismo de activación. Si bien es especulativo, es probable que el efecto profundo del colesterol y los PUFA en la salud humana se deba a la regulación fisiológica de la función de la balsa de lípidos en las células.
Papel en biología
mecanosensación
La fuerza mecánica (cizallamiento o hinchamiento) puede interrumpir independientemente el empaquetamiento y la afinidad resultante del palmitato por las balsas lipídicas. Esta interrupción también hace que PLD2 favorezca el tráfico a los dominios PIP2. [11]
anestesia
El propofol anestésico general y los anestésicos inhalados xeón , cloroformo , isoflurano y éter dietílico alteran la función de la balsa lipídica, incluida la localización mediada por palmitato de PLD2 en las balsas lipídicas. [12] [13] La activación de PLD luego activa los canales TREK-1. La activación de PLD2 mediada por membrana podría transferirse a un homólogo TRAAK insensible a los anestésicos, volviendo el canal sensible a los anestésicos.
Referencias
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