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Linfoma extraganglionar de células NK-T
Otros nombresLinfoma angiocéntrico, linfoma NK de tipo nasal, linfoma de células NK / T, reticulosis polimórfica / maligna de la línea media
EspecialidadHematología y Oncología
CausasVirus de Epstein Barr

Linfoma extraganglionar de células NK / T, tipo nasal (ENKTCL-NT) (también denominado linfoma angiocéntrico, linfoma NK de tipo nasal, linfoma de células NK / T, reticulosis polimórfica / maligna de la línea media , [1] y granuloma letal de la línea media [2] ) es un tipo raro de linfoma que comúnmente involucra áreas de la línea media de la cavidad nasal, cavidad oral y / o faringe [3] En estos sitios, la enfermedad a menudo toma la forma de lesiones masivas, necróticas y extremadamente desfigurantes. Sin embargo, ENKTCL-NT también puede afectar el ojo, la laringe , el pulmón, el tracto gastrointestinal , la piel y varios otros tejidos. [4]ENKTCL-NT afecta principalmente a adultos; es relativamente común en Asia y, en menor medida, en México, América Central y América del Sur, pero es poco común en Europa y América del Norte. [5] En Corea, ENKTCL-NT a menudo afecta la piel y se informa que es la forma más común de linfoma cutáneo después de la micosis fungoide . [6]

ENKTCL-NT se clasifica como una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr . [7] Es debido a la transformación maligna de cualquiera de uno de los dos tipos de linfocitos , células NK o una célula T variante denomina células T citotóxicas , que están infectados con el virus de Epstein-Barr (EBV). Típicamente, la infección viral, que afecta a más del 90% de la población mundial, ocurre años antes de que la evidencia de ENKTCL-NT, se transmita en las células en forma latente., forma asintomática, y por razones poco claras se vuelve activo en la causa de la enfermedad. Tras la activación del virus, las células infectadas adquieren numerosas anomalías genéticas que pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo y / o progresión de ENKTCL-NT. [8]

El linfoma de linfocitos NK / T ganglionares positivos para el virus de Epstein-Barr (EBV + NKTCL ganglionar) se consideró una forma de ENKTCL-NT ya que es una neoplasia maligna de linfocitos T o NK infectados por EBV. Sin embargo, EBV + NKTCL nodal se manifiesta principalmente por su compromiso en los ganglios linfáticos ; también tiene características clínicas, patológicas, fisiopatológicas y genéticas que difieren significativamente de las de ENKTCL-NT. Por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud , 2016, reclasificó este linfoma como una variante de una enfermedad a la que sus características se asemejan más al linfoma periférico de células T no especificado de otra manera . [7]

Si bien es una enfermedad rara, particularmente en América del Norte, ENKTCL-NT ha ganado mucho interés recientemente. Los estudios clínicos han encontrado que los regímenes quimioterapéuticos más nuevos mejoraron en gran medida la supervivencia en casos de enfermedad temprana. Si bien la supervivencia en los casos avanzados sigue siendo extremadamente baja, por lo general de solo unos pocos meses, [9] estudios recientes sugieren que los nuevos regímenes dirigidos a la mutación genética y las anomalías en la expresión pueden mejorar la supervivencia. [9] [10] El estudio adicional de estos nuevos regímenes tiene implicaciones importantes no solo para ENKTCL-NT sino también para otras neoplasias malignas de células T / NK.

Presentación [ editar ]

El linfoma extraganglionar de células NK / T, de tipo nasal, se presenta principalmente en asiáticos y sudamericanos; es comparativamente poco común en otras áreas. Los pacientes afectados (mediana de edad de 50 a 60 años; predominan los varones) con mayor frecuencia (~ 80% de los casos) se presentan con hemorragia nasal, obstrucción de las vías respiratorias superiores, perforación del paladar duro y / o lesiones necróticas desfigurantes de la cavidad nasal. nasofaringe (incluido el anillo amigdalino de Waldeyer ), senos paranasales , paladar [11] y / o cuenca del ojo . [12] Con menos frecuencia, los pacientes presentan estos hallazgos además de signos y síntomas que involucran sitios extranasales como la piel, el tracto respiratorio superior, el tracto gastrointestinal., útero, testículos y / o en otros lugares. [13] En raras ocasiones, los individuos se presentan con evidencia de participación en los sitios posteriores sin los que involucran el área de la cabeza / cuello. En estudios posteriores, se puede encontrar que estos individuos tienen una participación oculta en la cabeza y el cuello o que la desarrollan. Sin embargo, ~ 10 de los pacientes presentan solo lesiones cutáneas, como masas subcutáneas solitarias o múltiples (que pueden estar ulceradas) en los brazos o piernas [5], mientras que otro ~ 10% presenta masas en el tracto gastrointestinal inferior(que puede ir acompañado de sangrado u obstrucción), glándulas salivales, testículos, músculos u otros órganos sin evidencia de lesiones en las áreas de la cabeza / cuello. En estos casos, la afectación de los ganglios linfáticos es relativamente pequeña, excepto como resultado de la invasión directa desde sitios no ganglionares. [12] Treinta y cinco a cuarenta y cinco por ciento de los pacientes presentan antecedentes de malestar general , fiebre , sudores nocturnos o pérdida de peso . A la mayoría (70-75%) de los pacientes se les diagnostica una enfermedad en estadio I o II temprano, mientras que el resto tiene una enfermedad en estadio III o IV mucho más grave. En raras ocasiones, los pacientes con enfermedad en estadio III o IV tienen evidencia de una complicación potencialmente mortal, la linfohistiocitosis hemofagocítica .[14] También en casos raros, los pacientes presentan una enfermedad generalizada que incluye infiltraciones de células malignas en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, la médula ósea o la sangre. Estos casos son, o pueden progresar pronto, a una enfermedad relacionada pero potencialmente mortal, la leucemia agresiva de células NK . [12]

Aproximadamente el 45% de los pacientes presentan niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica ; la elevación de esta enzima sérica es un indicador de mal pronóstico. [14] Los pacientes con ENKTCL-NT también tienen niveles elevados de ADN del VEB en plasma . La cuantificación de estos niveles en el momento del diagnóstico se correlaciona con la extensión de su carga tumoral, mientras que el ensayo en serie de estos niveles durante el tratamiento da evidencia de la respuesta de los tumores al tratamiento y a la enfermedad residual. [12] En raras ocasiones, los pacientes muestran evidencia de laboratorio de linfohistiocitosis hemofagocítica, como: disminución de glóbulos rojos , leucocitos y / o plaquetas circulantes ; aumento de los niveles séricos de enzimas derivadas del hígado, ferritina y / o triglicéridos ; disminución de los niveles séricos de fibrinógeno ; y / o hemofagocitosis, es decir, engullimiento de las células sanguíneas por los histiocitos tisulares en el hígado, el bazo, los huesos en la mañana y / u otros tejidos. [15] o leucemia agresiva de células NK (p. Ej. Disminución de glóbulos rojos, leucocitos y / o plaquetas circulantes, aumento de células NK malignas grandes circulantes que contienen gránulos e infiltraciones de estas últimas células en la médula ósea y otros tejidos). [12]

Patogenia [ editar ]

Ubicación de la enfermedad [ editar ]

ENKTCL-NT es una enfermedad de las células NK malignas o, con mucha menos frecuencia, de las células T citotóxicas . A diferencia de la mayoría de los otros linfomas , que típicamente se desarrollan en tejidos linfáticos y los involucran (en particular, los ganglios linfáticos y el bazo ), ENKTCL-NT comúnmente se desarrolla en tejidos no linfáticos. Esta diferencia en la distribución refleja probablemente la ocupación de la célula T y células B precursores de la mayoría de los linfomas en los tejidos linfáticos frente a la ocupación frecuente del NK y células T citotóxicas precursores a ENTCL-NT en tejidos no linfáticos. [12]

Genes [ editar ]

Se cree que ENKTCL-NT surge de la expresión de genes del VEB en las células T citotóxicas o NK infectadas y de la capacidad de estos genes para hacer que las células que infectan se sobreexpresen y adquieran mutaciones en genes clave que regulan el crecimiento celular, la inmortalización, la invasividad, y capacidad para evadir los mecanismos normales de control, en particular la vigilancia inmunológica . Dado que estas anomalías relacionadas con los genes son múltiples y varían entre pacientes, no está claro cuáles contribuyen al desarrollo y / o progresión de ENKTLC-NT. Por lo tanto, los estudios clínicos están examinando tácticas de terapia dirigida para determinar a qué anomalías genéticas contribuyen y qué fármacos dirigidos a estas anomalías son útiles en el tratamiento de ENKTCL-NT. [dieciséis]

Genes del VEB [ editar ]

Las células infectadas portan ~ 10 episomas de VEB citosólicos , es decir, partículas de ADN viral portadoras de genes . En el precursor premaligno NK y las células T citotóxicas de ENKTCL-NT, estos episomas expresan sólo algunos de sus muchos genes de latencia, es decir, genes que promueven la latencia del virus en lugar de la fase lítica de infectividad. El EBV tiene tres fases de latencia diferentes, I, II y III, en cada una de las cuales se expresan diferentes conjuntos de genes de latencia para establecer diferentes controles en las células que infectan. En las células premalignas de ENKTCL-NT, el VEB expresa genes de latencia II tales como genes productores de proteínas EBNA-1, LMP-1, LMP-2A y LMP-2B; Genes productores de ARN no codificantes de EBER-1 y EBER-2 (ver ARN no codificantes de EBV); y ciertos genes productores de microARN de BART (ver microARN de EBV ). La proteína LMP1 induce a las células infectadas a sobreexpresar genes que producen proteínas cMyc , [10] NF-κB y BCL2 que, cuando se sobreexpresan, bloquean la respuesta de apoptosis (es decir, muerte celular) de estas células a la lesión o al sistema inmunológico del huésped y promueven su supervivencia y proliferación; [7] Las proteínas LMP2A y LMP2B inducen a las células infectadas a sobreexpresar los genes que producen AKT y proteínas receptoras de células B y a activar la vía NF-κ [9]que cuando se sobreactiva bloquea la respuesta de apoptosis de estas células y promueve su supervivencia y proliferación; Los ARN no codificantes de EBER 1 y 2 inducen a las células infectadas a sobreexpresar el gen que produce la proteína interleucina 10 que, cuando se sobreexpresa, puede promover la proliferación de sus células madre y evitar el sistema inmunológico del huésped; [7] y ciertos microARN BART pueden ayudar a las células infectadas a evitar el ataque del sistema inmunológico del huésped [8] y modificar su vía de señalización notch promoviendo así su proliferación. [17] En consecuencia, los genes de latencia II del VEB obligan a las células infectadas a volverse inmortales, proliferar en exceso, invadir tejidos y evitar el ataque del sistema inmunológico del huésped.. Debido al menos en parte a estos factores impuestos, las células infectadas pueden adquirir otras anomalías genéticas que promueven aún más su comportamiento maligno. [12] [16]

Genes de células infectadas [ editar ]

Las células NK / T infectadas con EBV que proliferan rápidamente e inmortalizan acumulan numerosos cambios en la expresión o actividad de sus genes mediante la adquisición de deleciones cromosómicas, mutaciones genéticas y cambios en la expresión génica.

Cromosomas [ editar ]

Las deleciones en el brazo largo (es decir, "q") en la posición 21-25 (anotado como 6q21-25) de uno de los dos cromosomas 6 fueron un hallazgo temprano en casos ocasionales de ENKTCL-NT. Esta deleción elimina una de las dos copias de varios supresores de tumores genes (es decir, genes que las células Protect de transformarse en malignos), tales como HACE1 , PRDM1 , FOXO3 , y PTPRK .Estudios posteriores mostraron que la enfermedad también se asocia ocasionalmente con pérdidas en el brazo corto del cromosoma 8 en la posición 11.23 (8p11.23) que, por razones poco claras, se asocian con un mal pronóstico y pérdidas ocasionales en la posición 11l.2 en el brazo q. del cromosoma 14 (14q11.2) que se correlaciona con que la malignidad ENKTCL-NT es de origen de células T citotóxicas. [10] Las células NK y T infectadas por el VEB también pueden desarrollar ocasionalmente errores de segregación cromosómica durante la mitosis y, en consecuencia, dividirse en células hijas que poseen muy pocos o demasiados cromosomas y, por lo tanto, exhiben pérdidas caóticas o aumentos en la expresión de los genes ubicados en estos cromosomas. . [10]

Genes mutados [ editar ]

Los métodos de secuenciación de segunda generación han descubierto numerosos genes que están mutados en las células malignas de ENKTCL-NT. Estos genes mutados y sus proteínas producto tienen las siguientes: a) tasas de mutación en ENKTCL-NT; b) funciones normales; c) ganancias o pérdidas de actividad; d) efectos pro-malignos en las células EN / T ye) impactos clínicos en el curso de ENKTCL-NT:

GeneProductoTasa de mutaciónFunciónTipo de mutaciónInfluencia en la función celularImpacto clínico en ENKTCL-NT
TP53p5313-62%supresor de tumorganarpromueve la proliferación celular, supervivencia, migración, invasividad y metástasisse correlaciona con estadio avanzado y mal pronóstico [16]
DDX3XDDX3X12-20%supresor de tumorpérdidapérdida de capacidad para inhibir la proliferaciónse correlaciona con estadio avanzado y mal pronóstico [16]
STAT3STAT38-26%Componente de la vía de señalización JAK-STATganarpromueve la proliferación y supervivencia celulardesconocido [16]
STAT5BSTAT5B~ 2-6%Componente de la vía de señalización JAK-STATganarpromueve la proliferación y supervivencia celulardesconocido [16]
JAK3JAK30-35%Componente de la vía de señalización JAK-STATganarpromueve la proliferación y supervivencia celulardesconocido [16]
MGAProteína de dimerización MAX~ 8%supresor de tumorpérdidadesconocidodesconocido [16]
MLL2MLL27-80%histona metiltransferasa , supresor de tumorespérdidareduce la diferenciación celular , posiblemente promoviendo la proliferación y supervivencia celulardesconocido [16]
BCORCorepressor BCL-621-32%inhibe BCL-5, puede regular la apoptosispérdidapuede aumentar la supervivencia celulardesconocido [16]
ECSITECSIT19%elemento en TGF-β / BMP / vías de señalizaciónganaractiva NF-κB para promover la supervivencia y la proliferación celularse correlaciona con estadio avanzado y mal pronóstico [10]
ARID1AARID1A4-8%una proteína SWI / SNF que regula la expresión de otras proteínaspérdidadesconocidodesconocido [16]
MCL1MCL1mayoria de los casosuna proteína SWI / SNF que regula la expresión de otras proteínaspérdidadesconocidodesconocido [16]

En la tabla anterior, la proteína ARID1A representa la proteína 1A que contiene el dominio interactivo rico en AT y la proteína ECSIT representa el intermedio de señalización conservado evolutivamente en la vía Toll; mitocondrial. Una mutación de ganancia de función en el gen ECSIT que cambia el aminoácido en la posición 140 en su proteína producto de valina a alanina (es decir, V140A) se asocia con una alta incidencia de ENKTCL-NT que se complica por el desarrollo de hemofagocíticos potencialmente mortales. linfohistiocitosis y, por tanto, una tasa de mortalidad relativamente alta. [3] Muchos otros genes rara vez (es decir, ≤ 2% de los casos) mutan en ENKTCL-NT. Estos incluyen JAK1 , MLL3 , ARID1A ,EP300 , ASXL3 , MSN , FAT4 , NARS , IL6R , MGAM , CHPF2, (ver [18] ) y MIR17HG ((ver [19] ). [16]

Genes sobreexpresados [ editar ]

Las células malignas ENKTCL-NT sobreexpresan NF-κB , un factor de transcripción de señalización celular que cuando se regula al alza promueve la proliferación y supervivencia de estas células. También sobreexpresan: 1) aurora quinasa A , una proteína quinasa específica de serina / treonina que cuando se regula al alza en el entorno del cáncer promueve la invasividad de estas células y desarrolla errores de segregación cromosómica durante la mitosis que dan como resultado que las células hijas tengan muy pocas o demasiado muchos cromosomas ; 2) miembros de la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis, incluida la survivina ,[10] Bcl-xL y MCL1 [20] que, cuando se regulan positivamente, suprimen la muerte celular programada para promover la supervivencia de estas células y la resistencia al ataque del sistema inmunitario del huésped; [21] [22] 3) proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos , una proteína de la membrana de la superficie que cuando se regula al alza hace que estas células aumenten en gran medida la exportación de antraciclinas como la adriamicina y la daunomicina , volviéndolas resistentes a esta clase defármacosde quimioterapia ; 4) EZH2, una histona metiltransferasa que cuando se regula al alza promueve indirectamente el crecimiento de estas células;5) factor de transcripción 3 relacionado con runt que, cuando se regula al alza, promueve indirectamente la supervivencia y proliferación de estas células; [10] y 6) ligando 1 de muerte programada (PD-L1), que cuando se regula al alza aumenta la capacidad de estas células para evitar el ataque del sistema inmunológico del huésped. [23]

Vías de señalización [ editar ]

Como consecuencia de, o además de las anomalías genéticas citadas, las células malignas ENKTCL-NT tienen una actividad excesivamente activa; Vía de señalización JAK-STAT que en el entorno del cáncer promueve la proliferación celular, la supervivencia y otros comportamientos pro-malignos; [12] Vía de señalización del factor de crecimiento derivado de plaquetas que en el entorno del cáncer promueve la supervivencia y la proliferación celular; Vía de señalización Notch que en el entorno del cáncer promueve la diferenciación y proliferación celular; y señalización de NF-κB que en el entorno del cáncer promueve la supervivencia y la proliferación celular. Los estudios sugieren que el receptor de VEGF hiperactivo y las vías de señalización de la proteína quinasa B también pueden desempeñar un papel en la patogenia de ENKTCL-NT. [10] )

Anomalías epigenéticas [ editar ]

Los estudios sobre células NK malignas cultivadas y / o muestras de tejido de pacientes encuentran que numerosos genes están hipermetilados en sus sitios promotores y, por lo tanto, son silenciados , es decir, producen menos o ninguno de sus productos proteicos. Este silenciamiento se ha detectado en numerosas proteínas expresadas por células NK cultivadas (p. Ej. , BCL2L11 , DAPK1 , PTPN6 , TET2 , SOCS6 , PRDM1 , AIM1 , HACE , p15 , p16 , p73 , MLH1 , RARB y ASNS) y el gen MIR146A para su producto de microARN miR-146a . Los estudios realizados sobre la expresión de microARN en células NK malignas cultivadas también han revelado que muchas están sobreexpresadas o subexpresadas en comparación con las células NK cultivadas no malignas. Esta desregulación de estos genes de microARN puede reflejar la acción de productos expresados ​​por ciertos genes del VEB y / o la sobreexpresión del gen MYC de las células infectadas . En todos los casos, la desregulación epigenética de estos genes requiere más estudios para determinar su importancia para el desarrollo y progresión de ENKTCL-NT. [10]

Histología [ editar ]

En el examen microscópico, los tejidos afectados muestran comúnmente áreas de necrosis e infiltrados celulares que se centran alrededor y que a menudo lesionan o destruyen pequeños vasos sanguíneos. Los infiltrados contienen linfocitos grandes que contienen gránulos que expresan CD2 de superficie celular , CD3ε citoplásmico y CD56 de superficie celular , así como proteínas intracelulares citoplasmáticas, perforina , granzima B y antígeno intracelular 1 de células T (TIA-1). Estas células exhiben evidencia de infección por VEB según lo determinado por ensayos de hibridación in situ para detectar uno de los productos latentes del virus, típicamente micoARN de EBER-1/2. [12]La identificación de las anomalías genéticas citadas anteriormente en las células puede ayudar a establecer los diagnósticos y ser útil para seleccionar enfoques terapéuticos novedosos para pacientes individuales. [10] Los glóbulos blancos inflamatorios no malignos , incluidos los eosinófilos , también se encuentran comúnmente en estos infiltrados. [12]

Diagnóstico [ editar ]

El diagnóstico de ENKTCL-NT depende de los hallazgos histológicos de que los infiltrados de tejido biopsiado contienen linfocitos que expresan CD3ε, moléculas citotóxicas (granzima B, perforina, TIA1) y EBV. [10] Se recomienda el examen de la médula ósea para determinar su participación en este trastorno. Se recomiendan las exploraciones PET-CT de cuerpo entero para determinar la extensión de la enfermedad en el momento de la presentación, así como para seguir los efectos de las intervenciones terapéuticas. También se ha estimado la carga tumoral de la enfermedad de cada individuo, así como la respuesta a las terapias, analizando los niveles plasmáticos de ADN del VEB. [12] ENKTCL-NT puede ser imitado por dos enfermedades benignas que implican la proliferación excesiva de células NK no malignas en el tracto GI, a saber,Enteropatía de células asesinas naturales , una enfermedad en la que se producen lesiones infiltrativas de células NK en el intestino, colon, estómago y / o esófago, y gastropatía linfomatoide , una enfermedad en la que estas lesiones infiltrativas de estas células se limitan al estómago. [24] Otro trastorno linfoproliferativo del tracto gastrointestinal, el trastorno linfoproliferativo de células T indolentes del tracto gastrointestinal también puede imitar a ENKTCL-NT. Este trastorno crónico implica la proliferación de células T CD + 4, CD8 +, CD4- / CD8- o CD4 + / CD8 + en las capas mucosas del tracto GI para producir una variedad de síntomas del tracto GI. Aunque generalmente es un trastorno persistente y benigno, un porcentaje pequeño pero significativo de casos ha progresado a linfomas agresivos .[25] [26]

Curso de ENKTCL-NT [ editar ]

El curso de la enfermedad no tratada depende en gran medida de su estadio clínico en el momento del diagnóstico. Los pacientes que se presentan con una enfermedad nasal en estadio I muy localizada suelen presentar síntomas nasales, pero no otros síntomas; estos individuos comúnmente no muestran progresión de su enfermedad durante largos períodos de tiempo. Otros pacientes con enfermedad limitada (es decir, estadio I o II) que afecta a otros sitios en el área de la cabeza tienen más probabilidades de sufrir una progresión relativamente lenta de su enfermedad, mientras que los pacientes con enfermedad en estadio III o IV tienen una enfermedad de progresión más rápida con un pronóstico desfavorable. Los pacientes que presentan ENKTCL-NT que no afecta el área de la cabeza suelen tener una enfermedad diseminada y progresivamente agresiva con un pronóstico muy precario. [11]Los pacientes con enfermedad localizada en estadio I o II que han sido tratados con los protocolos quimioterapéuticos definidos recientemente tienen una supervivencia a 5 años de ~ 70-89% [9], mientras que aquellos con enfermedad diseminada en estadio III o IV avanzado tratados con estos protocolos tienen una supervivencia de 5 años de 50%. [23] Los pacientes que recaen o son resistentes a estos protocolos han tenido una supervivencia general de unos pocos meses. [9]

Tres modelos de pronóstico, NK-PI, PINK (es decir, índice de pronóstico de linfomas asesinos naturales) y PINK-E) para ENKTCL-NT han evolucionado durante los últimos 12 años. El último modelo, PINK-E, que se aplica a pacientes tratados con regímenes definidos recientemente, enumera 5 factores de riesgo (edad> 60, enfermedad en estado III o IV, sin compromiso nasal, compromiso de los ganglios linfáticos distantes y niveles sanguíneos detectables de ADN del VEB) definir a los pacientes como de riesgo bajo, intermedio y alto en función de que tengan 0-1, 2 o 3-5 factores de riesgo, respectivamente. La supervivencia general a los 3 años en estos 3 grupos respectivos fue 81, 55 y 28%. [23]Los pacientes, en particular los que se encuentran en los grupos avanzados de bajo riesgo, pueden desarrollar linfohistiocitosis hemofagocítica o hacer que su enfermedad progrese a una leucemia agresiva de células NK. Ambas afecciones ponen en peligro la vida y responden mucho menos al tratamiento. [12]

Tratamiento [ editar ]

El tratamiento de ENKTCL-NT emplea quimioterapia más, cuando esté indicado, radioterapia . Las primeras quimioterapias se basaban en CHOP (es decir , ciclofosfamida , una antraciclina (principalmente adriamicina ), vincristina y prednisolona ) o regímenes similares a los de chop. Estos solo tuvieron un éxito marginal porque, como se descubrió más tarde, las células NK malignas en ENKTCL-NT sobreexpresan la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos . Esta proteína exporta varias moléculas, incluidas antraciclinas y vincristina , de sus células madre y, por lo tanto, hace que estas células sean resistentes aadriamicina [12] y vincristina [27] y, por lo tanto, a regímenes CHOP y similares a CHOP. [12] Estudios posteriores descubrieron que la L-asparaginasa [12] (las células NK no expresan L-asaraginasa [9] ) y, en menor medida, los fármacos antineoplásicos basados ​​en platino (por ejemplo, carboplatino) [14] eran activos en estas células. En consecuencia, se probaron varios regímenes quimioterapéuticos y se encontró que daban resultados mucho mejores que los regímenes anteriores. Sin embargo, estos regímenes se han sometido a ensayos clínicos de fase 3 que examinan su eficacia en relación con otros regímenes. Los siguientes regímenes son recomendados por muchos estudios yGuías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Oncología Médica [14] o Red Nacional Integral del Cáncer : [28]

  • Las enfermedades localizadas en estadios I y 2 se tratan con una combinación de radiación local seguida de DeVIC ( dexametasona , etopóxido , ifosfamida y carboplatino ). Las tasas de supervivencia general y sin progresión a cinco años con este régimen son del 70% al 72% y del 61% al 63%, respectivamente. Un régimen alternativo, denominado CCRT-VIDL, combina cisplatino más radiación seguido de etopóxido, ifosfamida, cisplatino y dexametasona para dar una respuesta completa y 5 tasas de supervivencia general de 87 y 73%, respectivamente. [14]
    • Los pacientes que tienen una respuesta parcial o una recaída en este régimen se tratan con el régimen SMILE (ver más abajo). [14]
  • La enfermedad diseminada en estadios III y IV se trata con SMILE, es decir, dexametasona, metotrexato , ifosfamida, L-asparaginasa y etopósido. El régimen obtiene una respuesta completa y tasas de supervivencia general a 5 años del 45 y 47%, respectivamente. En los Estados Unidos, se usa pegaspartasa en lugar de L-asparaginasa. [14]
    • Los pacientes que tienen una respuesta completa o parcial a este régimen pueden ser tratados con un régimen de trasplante autólogo de células madre , quimioterapia paliativa y / o fármacos experimentales. [14]

Drogas experimentales [ editar ]

Existen numerosos regímenes que usan agentes no quimioterapéuticos para dirigirse a elementos específicos que se sabe o se cree que están involucrados en la supervivencia de las células malignas en un porcentaje significativo de casos de ENKTCL-NT. Los objetivos deben determinarse como sobreexpresados ​​o presentes en los tejidos malignos de cada caso antes del tratamiento. [14] Los objetivos, agentes terapéuticos y algunos ensayos clínicos de fase 1 (pruebas de dosis adecuadas, seguridad y efectos secundarios) y / o ensayos clínicos de fase 2 (pruebas de eficacia y seguridad) incluyen:

  • PD1 : El ligando 1 de la muerte del programa (PD-L1) se sobreexpresa comúnmente en ENKTCL-NT como resultado aparente de la infección por EBV. Pembrolizumab y Nivolumab son preparaciones de anticuerpos monoclonales que se unen al receptor 1 de muerte celular programada en los linfocitos, bloqueando así la acción de PD-L1 en la supresión de las acciones anticancerígenas de estas células. Siete pacientes con ENKTCL-NT refractario o en recaída tuvieron respuestas completas (5 pacientes) o parciales (2 pacientes) a pembrolizumab y tres pacientes con ENKTCL-NT en recaída tuvieron respuestas completas (2 pacientes) o parciales (1 paciente) a Nivolumab . [23] Un estudio clínico patrocinado por elEl Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering de la ciudad de Nueva York está reclutando personas para estudiar los efectos del pembrolizumab en pacientes con ENKTCL-NT en etapa temprana; [29] un estudio clínico de fase I / II patrocinado por el Abramson Cancer Center de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia está reclutando individuos para examinar los efectos del pembrolizumab en individuos con ENKTCL-NA en recaída o refractario; [30] y un estudio clínico de fase 2 patrocinado por la Universidad de Hong Kong está reclutando individuos para examinar los efectos de Pembrolizmab en ENKTCL-NT. [31]
  • CD30 : las células malignas en ~ 40% de los casos de ENKTCL-NT expresan la proteína de la membrana de superficie, CD30 . Dos informes de casos han indicado que el anticuerpo monoclonal dirigido contra CD30 (que está conjugado con el agente citotóxico / antineoplásico auristatina E , brentuximab vedotina , fue útil en el tratamiento de ENKTCL-NT recidivante. [23] Se estima que un estudio aún no reclutado se estima en finalizado en septiembre de 2018 examina los efectos de brentuxixmab vedotin en linfomas positivos para EBV y CD30 positivos. [32]
  • CD38 : CD38 casi siempre se expresa en las células malignas de ENkTCL-NT. Un paciente con esta enfermedad, después de recaer después de cada uno de los dos ciclos de quimioterapia, tuvo una remisión completa cuando fue tratado con un anticuerpo citotóxico dirigido a CD38, Daratumumab . [9] Un estudio clínico de fase 2 sobre los efectos de Daratumumab en ENTCL-NT patrocinado por Janssen Research & Development, LLC está reclutando pacientes en China, Corea del Sur y Taiwán. [33]
  • Antígenos de EBV : las células infectadas con EBV expresan las proteínas virales LMP1 y LMP2 en sus membranas superficiales.y por lo tanto son objetivos potenciales para el ataque de células T citotóxicas (CTL). Los estudios han utilizado CTL que han sido diseñados para atacar y matar células que expresan LMP1 y / o LMP2. Once pacientes con ENKTCL-NT refractario o en recaída fueron tratados con sus propios CTL que habían sido diseñados para matar las células que expresan LMP1 / 2. Nueve pacientes tuvieron remisiones duraderas (> 4 años), 1 paciente tuvo una remisión completa que duró solo 9 meses y 2 pacientes no mostraron respuesta al tratamiento. En un segundo estudio, 8 pacientes con enfermedad localizada y dos con enfermedad avanzada que estaban en remisión completa después de la quimioterapia (con o sin tratamiento de radiación) recibieron sus propios CTL que habían sido diseñados para matar las células portadoras de LMP1 / 2. Un paciente recayó después de 32 meses, mientras que los 7 pacientes restantes tuvieron una supervivencia libre de progresión y en general del 100% y el 90%.respectivamente.[23] Un ensayo clínico de fase I patrocinado por el Baylor College of Medicine, el Center for Cell and Gene Therapy, el Baylor College of Medicine, el Texas Children's Hospital y el Methodist Hospital System está reclutando individuos para probar los efectos de los CTL de donantes diseñados para matar células que portan antígenos virales LMP1 / 2, ARF y / o EBNA-1. [34] Se está llevando a cabo un estudio clínico de fase 2 patrocinado por ViGenCell Inc. en la Universidad Católica de Corea para probar los efectos de CTL diseñados para matar células infectadas con EBV en pacientes que están en remisión completa después de la quimioterapia (± tratamiento de radiación) pero en alto riesgo de enfermedad recurrente. Los pacientes recibirán CTL o placebo.(es decir, células mononucleares de sangre periférica). El estudio, que comienza el reclutamiento a fines de febrero de 2019, busca determinar si el tratamiento con CTL prolonga las remisiones. [35]
  • Proteínas Bcl-2: Las proteínas Bcl-2 son una familia de proteínas que regulan la apoptosis celular . Venetoclax (también denominado ABT-199) es un fármaco de molécula pequeña que indirectamente promueve la activación de dos proteínas inductoras de apoptosis, proteína X asociada a Bcl-2 y Bcl-2 homóloga asesino antagonista promoviendo con ello la muerte celular. Está aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica . [22] Venetoclax actualmente está reclutando pacientes para un ensayo clínico de fase 2 patrocinado por el City of Hope Medical Center y el Instituto Nacional del Cáncer para evaluar sus efectos sobre ENKTCL-NT refractario y recurrente.[36]

Los inhibidores de moléculas pequeñas de JAK3 (por ejemplo, tofacitinib ), JAK1 / JAK2 (por ejemplo, AZD1480), STAT3 (por ejemplo, WP1066) y DDX3X (por ejemplo, RK-33) se están estudiando en experimentos preclínicos in vitro como posibles inhibidores de NK / T maligno proliferación y supervivencia celular. Se encuentran en estudios posteriores para probarlos como agentes terapéuticos potenciales en pacientes con ENKTCL-NT que tienen mutaciones activadoras o sobreexpresión de las dianas citadas. [dieciséis]

Ver también [ editar ]

  • Linfoma cutáneo de células T
  • Linfoma subcutáneo de células T
  • Lista de afecciones cutáneas
  • Linfoma extraganglionar de células T / NK extraganglionar asociado al virus de Epstein-Barr, tipo nasal

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

Clasificación
D
  • ICD - 10 : C86.0
  • ICD-O : M9719 / 3
  • DeCS : D054391