Los autoinductores son moléculas de señalización que se producen en respuesta a cambios en la densidad de la población celular. A medida que aumenta la densidad de las células bacterianas que detectan el quórum , también lo hace la concentración del autoinductor. La detección de moléculas señal por bacterias actúa como estimulación que conduce a una expresión genética alterada una vez que se alcanza el umbral mínimo. [1] [2] La detección de quórum es un fenómeno que permite que las bacterias Gram-negativas y Gram-positivas se detecten entre sí y regulen una amplia variedad de actividades fisiológicas. Tales actividades incluyen simbiosis , virulencia , motilidad , producción de antibióticos yformación de biopelículas . [3] Los autoinductores vienen en diferentes formas dependiendo de la especie, pero el efecto que tienen es similar en muchos casos. Los autoinductores permiten que las bacterias se comuniquen tanto dentro como entre diferentes especies. Esta comunicación altera la expresión génica y permite a las bacterias montar respuestas coordinadas a sus entornos, de una manera que es comparable al comportamiento y la señalización en organismos superiores . No es sorprendente que se haya sugerido que la detección de quórum puede haber sido un hito evolutivo importante que finalmente dio lugar a formas de vida multicelulares .
Descubrimiento
El término "autoinducción" se acuñó por primera vez en 1970, cuando se observó que la bacteria marina bioluminiscente Vibrio fischeri producía una enzima luminiscente ( luciferasa ) solo cuando los cultivos habían alcanzado un umbral de densidad de población. [4] A bajas concentraciones de células, V. fischeri no expresó el gen de la luciferasa. Sin embargo, una vez que los cultivos alcanzaron la fase de crecimiento exponencial, el gen de la luciferasa se activó rápidamente. Este fenómeno se denominó “autoinducción” porque involucraba a una molécula (autoinductora) que se acumulaba en un medio de crecimiento e inducía la síntesis de componentes del sistema de luminiscencia. [5] Investigaciones posteriores revelaron que el autoinductor real utilizado por V. fischeri es una molécula de señalización de lactona homoserina acilada (AHL).
Mecanismo
En los sistemas de detección de quórum más simplificados, las bacterias solo necesitan dos componentes para hacer uso de los autoinductores. Necesitan una forma de producir una señal y una forma de responder a esa señal. Estos procesos celulares suelen estar estrechamente coordinados e implican cambios en la expresión génica. La producción de autoinductores generalmente aumenta a medida que aumentan las densidades de células bacterianas. La mayoría de las señales se producen de forma intracelular y posteriormente se secretan en el entorno extracelular. La detección de autoinductores a menudo implica la difusión de regreso a las células y la unión a receptores específicos . Por lo general, la unión de autoinductores a receptores no ocurre hasta que se alcanza una concentración umbral de autoinductores. Una vez que esto ha ocurrido, los receptores unidos alteran la expresión génica directa o indirectamente. Algunos receptores son factores de transcripción en sí mismos, mientras que otros transmiten señales a factores de transcripción posteriores. En muchos casos, los autoinductores participan en bucles de retroalimentación directa, mediante los cuales una pequeña concentración inicial de un autoinductor amplifica la producción de esa misma señal química a niveles mucho más altos.
Clases
Lactonas de homoserina aciladas
Producidas principalmente por bacterias Gram-negativas, las lactonas de homoserina aciladas (AHL) son una clase de pequeñas moléculas de lípidos neutrales compuestas por un anillo de lactona de homoserina con una cadena de acilo. [6] Los AHL producidos por diferentes especies de bacterias Gram-negativas varían en la longitud y composición de la cadena lateral de acilo, que a menudo contiene de 4 a 18 átomos de carbono. [7] Las AHL son sintetizadas por AHL sintasas. Se difunden dentro y fuera de las células tanto por transporte pasivo como por mecanismos de transporte activo . [8] Los receptores de AHL incluyen una serie de reguladores de la transcripción llamados "proteínas R", que funcionan como factores de transcripción de unión al ADN o quinasas sensoras . [9] [10]
Péptidos
Las bacterias grampositivas que participan en la detección de quórum suelen utilizar oligopéptidos secretados como autoinductores. Los autoinductores peptídicos suelen ser el resultado de la modificación postraduccional de una molécula precursora más grande. [11] En muchas bacterias Gram-positivas, la secreción de péptidos requiere mecanismos de exportación especializados. Por ejemplo, algunos autoinductores de péptidos son secretados por transportadores de casete de unión a ATP que acoplan el procesamiento proteolítico y la exportación celular. [12] Después de la secreción, los autoinductores de péptidos se acumulan en ambientes extracelulares. Una vez que se alcanza un nivel umbral de señal, una proteína quinasa sensor de histidina de un sistema regulador de dos componentes lo detecta y se transmite una señal a la célula. [3] Al igual que con los AHL, la señal finalmente termina alterando la expresión génica. Sin embargo, a diferencia de algunos AHL, la mayoría de los oligopéptidos no actúan como factores de transcripción por sí mismos.
Diéster de borato de furanosilo
La bacteria marina bioluminiscente de vida libre, Vibrio harveyi , utiliza otra molécula de señalización además de una lactona homoserina acilada. Esta molécula, denominada Autoinducer-2 (o AI-2), es un diéster de borato de furanosilo. [13] Se cree que la AI-2, que también es producida y utilizada por varias bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, es un vínculo evolutivo entre los dos tipos principales de circuitos de detección de quórum. [3]
En bacterias gramnegativas
Como se mencionó, las bacterias Gram-negativas usan principalmente lactonas de homoserina aciladas (AHL) como moléculas autoinductoras. El circuito de detección de quórum mínimo en bacterias Gram-negativas consiste en una proteína que sintetiza un AHL y una segunda proteína diferente que lo detecta y causa un cambio en la expresión génica. [3] Identificadas por primera vez en V. fischeri , estas dos proteínas son LuxI y LuxR, respectivamente. [14] [15] Otras bacterias Gram-negativas usan proteínas similares a LuxI y similares a LuxR ( homólogas ), lo que sugiere un alto grado de conservación evolutiva . Sin embargo, entre los Gram-negativos, el circuito tipo LuxI / LuxI se ha modificado en diferentes especies. Descritas con más detalle a continuación, estas modificaciones reflejan adaptaciones bacterianas para crecer y responder a entornos de nicho particulares . [3]
Vibrio fischeri : bioluminiscencia
Ecológicamente, se sabe que V. fischeri tiene asociaciones simbióticas con varios huéspedes eucariotas, incluido el calamar bobtail hawaiano ( Euprymna scolopes ). [16] En esta relación, el huésped del calamar mantiene las bacterias en órganos de luz especializados. El anfitrión proporciona un entorno seguro y rico en nutrientes para las bacterias y, a su vez, las bacterias proporcionan luz. Aunque la bioluminiscencia se puede usar para apareamiento y otros fines, en E. scolopes se usa para contrailuminación para evitar la depredación. [17]
La molécula autoinductora utilizada por V. fischeri es N- (3-oxohexanoil) -homoserina lactona. [18] Esta molécula es producida en el citoplasma por la enzima LuxI sintasa y es secretada a través de la membrana celular hacia el ambiente extracelular. [15] Como ocurre con la mayoría de los autoinductores, la concentración ambiental de N- (3-oxohexanoil) -homoserina lactona es la misma que la concentración intracelular dentro de cada célula. [19] La lactona de N- (3-oxohexanoil) -homoserina finalmente se difunde nuevamente en las células donde es reconocida por LuxR una vez que se alcanza una concentración umbral (~ 10 μg / ml). [18] LuxR se une al autoinductor y activa directamente la transcripción del operón luxICDABE . [20] Esto da como resultado un aumento exponencial tanto en la producción de autoinductores como en la bioluminiscencia. LuxR unido por el autoinductor también inhibe la expresión de luxR , que se cree que proporciona un mecanismo compensador de retroalimentación negativa para controlar estrictamente los niveles de los genes de bioluminiscencia. [15]
Pseudomonas aeruginosa : virulencia y producción de antibióticos
P. aeruginosa es un patógeno humano oportunista asociado con la fibrosis quística . En lasinfecciones por P. aeruginosa , la detección de quórum es fundamental para la formación de biopelículas y la patogenicidad. [21] P. aeruginosa contiene dos pares de homólogos LuxI / LuxR, LasI / LasR y RhlI, RhlR. [22] [23] LasI y RhlI son enzimas sintasa que catalizan la síntesis de N- (3-oxododecanoil) -homoserina lactona y N- (butiril) -homoserina lactona, respectivamente. [24] [25] Los circuitos LasI / LasR y RhlI / RhlR funcionan en conjunto para regular la expresión de varios genes de virulencia. A una concentración umbral, LasR se une a N- (3-oxododecanoil) -homoserina lactona. En conjunto, este complejo unido promueve la expresión de factores de virulencia que son responsables de las primeras etapas del proceso de infección. [22]
LasR unido por su autoinductor también activa la expresión del sistema RhlI / RhlR en P. aeruginosa . [26] Esto causa la expresión de Rh1R que luego se une a su autoinductor, N- (butril) -homoserina lactona. A su vez, el Rh1R unido a autoinductores activa una segunda clase de genes implicados en las etapas posteriores de la infección, incluidos los genes necesarios para la producción de antibióticos. [23] Presumiblemente, la producción de antibióticos por P. aeruginosa se usa para prevenir infecciones oportunistas por otras especies bacterianas. La N- (3-oxododecanoil) -homoserina lactona previene la unión entre la N- (butril) -homoserina lactona y su regulador afín, RhlR. [27] Se cree que este mecanismo de control permite a P. aeruginosa iniciar las cascadas de detección de quórum secuencialmente y en el orden apropiado para que pueda producirse un ciclo de infección adecuado. [3]
Otros autoinductores gramnegativos
- P. aeruginosa también usa 2-heptil-3-hidroxi-4-quinolona (PQS) para la detección de quórum. [28] Esta molécula es digna de mención porque no pertenece a la clase de autoinductores de lactona homoserina. Se cree que PQS proporciona un vínculo regulador adicional entre los circuitos Las y Rh1 involucrados en la virulencia y la infección.
- Agrobacterium tumefaciens es un patógeno vegetal que induce tumores en huéspedes susceptibles. La infección por A. tumefaciens implica la transferencia de unplásmido oncogénico de la bacteria al núcleo de la célula huésped, mientras que la detección de quórum controla la transferencia conyugal de plásmidos entre bacterias. [29] La conjugación , por otro lado, requiere el autoinductor HSL, N- (3-oxooctanoil) -homoserina lactona. [30]
- Erwinia carotovora es otro patógeno vegetal que causa la enfermedad de la pudrición blanda. Estas bacterias secretan celulasas y pectinasas, que son enzimas que degradan las paredes celulares de las plantas. [31] ExpI / ExpR son homólogos de LuxI / LuxR en E. carotovora que se cree que controlan la secreción de estas enzimas solo cuando se alcanza una densidad celular local suficientemente alta. El autoinductor involucrado en la detección de quórum en E. carotovora es N- (3-oxohexanoil) -L-homoserina lactona. [32]
En bacterias grampositivas
Mientras que las bacterias Gram-negativas utilizan principalmente lactonas de homoserina aciladas, las bacterias Gram-positivas generalmente utilizan oligopéptidos como autoinductores para la detección de quórum. Estas moléculas a menudo se sintetizan como polipéptidos más grandes que se escinden postraduccionalmente para producir péptidos "procesados". A diferencia de los AHL que pueden difundirse libremente a través de las membranas celulares, los autoinductores de péptidos generalmente requieren mecanismos de transporte especializados (a menudo transportadores ABC). Además, no se difunden libremente de regreso a las células, por lo que las bacterias que las utilizan deben tener mecanismos para detectarlas en sus entornos extracelulares. La mayoría de las bacterias grampositivas utilizan un mecanismo de señalización de dos componentes en la detección de quórum. Los autoinductores de péptidos secretados se acumulan en función de la densidad celular. Una vez que se alcanza un nivel de quórum de autoinductor, su interacción con un sensor quinasa en la membrana celular inicia una serie de eventos de fosforilación que culminan en la fosforilación de una proteína reguladora intracelularmente. [3] Esta proteína reguladora funciona posteriormente como un factor de transcripción y altera la expresión génica. Similar a las bacterias Gram-negativas, el sistema de autoinducción y detección de quórum en bacterias Gram-positivas se conserva, pero nuevamente, las especies individuales han adaptado aspectos específicos para sobrevivir y comunicarse en ambientes de nicho únicos.
Streptococcus pneumoniae : competencia
S. pneumoniae es una bacteria patógena humana en la que el proceso de transformación genéticase describió por primera vez en la década de 1930. [33] Para que una bacteria absorba ADN exógeno de su entorno, debe volverse competente . En S. pneumoniae , deben ocurrir varios eventos complejos para lograr un estado competente, pero se cree que la detección de quórum juega un papel. [34] El péptido estimulante de la competencia (CSP) es un autoinductor peptídico de 17 aminoácidos necesario para la competencia y la transformación genética posterior. [35] La CSP se produce por escisión proteolítica de un péptido precursor de 41 aminoácidos (ComC); es secretado por un transportador ABC (ComAB); y es detectado por una proteína quinasa sensor (ComD) una vez que ha alcanzado una concentración umbral. [36] [37] [38] A la detección le sigue la autofosforilación de ComD, que a su vez fosforila ComE. ComE es un regulador de respuesta responsable de activar la transcripción de comX , cuyo producto es necesario para activar la transcripción de varios otros genes implicados en el desarrollo de la competencia. [39]
Bacillus subtilis : competencia y esporulación
B. subtilis es un microbio que habita en el suelo y utiliza la detección de quórum para regular dos procesos biológicos diferentes: competencia y esporulación . Durante la fase de crecimiento estacionario, cuando B. subtilis tiene una alta densidad celular, se induce a aproximadamente el 10% de las células de una población a volverse competentes. Se cree que esta subpoblación se vuelve competente para absorber ADN que podría usarse potencialmente para la reparación de cromosomas dañados (mutados) . [40] ComX (también conocido como factor de competencia) es un péptido de 10 aminoácidos que se procesa a partir de un precursor de péptido de 55 aminoácidos. [41] Como la mayoría de los autoinductores, ComX se secreta y se acumula en función de la densidad celular. Una vez que se alcanza un nivel extracelular umbral, ComX es detectado por un par de regulador de respuesta / sensor de quinasa ComP / ComA de dos componentes. [42] La fosforilación de ComA activa la expresión del gen comS , ComS inhibe la degradación de ComK y, finalmente, ComK activa la expresión de varios genes necesarios para la competencia. [43]
La esporulación, por otro lado, es una respuesta fisiológica de B. subtilis al agotamiento de nutrientes dentro de un ambiente particular. También está regulado por señalización extracelular. Cuando las poblaciones de B. subtilis perciben condiciones menguantes, responden experimentando una división celular asimétrica. [44] Esto finalmente produce esporas que se adaptan para la dispersión y la supervivencia en condiciones desfavorables. La esporulación en B. subtilis está mediada por CSF (factor de esporulación), un pentapéptido escindido del péptido precursor PhrC. [45] El LCR se secreta en el entorno extracelular y se devuelve a las células a través del transportador ABC Opp, donde actúa intracelularmente. [46] Si bien las concentraciones internas bajas de LCR contribuyen a la competencia, las concentraciones altas inducen la esporulación. El LCR inhibe una fosfatasa, RabB, que aumenta la actividad de Spo0A, lo que favorece un cambio en el compromiso de la vía de la competencia a la esporulación [40].
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