Las betalactamasas son una familia de enzimas implicadas en la resistencia bacteriana a los antibióticos betalactámicos . Actúan rompiendo el anillo betalactámico que permite que actúen los antibióticos similares a la penicilina . Las estrategias para combatir esta forma de resistencia han incluido el desarrollo de nuevos antibióticos betalactámicos que son más resistentes a la escisión y el desarrollo de la clase de inhibidores de enzimas llamados inhibidores de betalactamasas . [1] Aunque los inhibidores de la β-lactamasa tienen poca actividad antibiótica propia, [2] previenen la degradación bacteriana de los antibióticos betalactámicos y, por lo tanto, amplían la gama de bacterias contra las que son eficaces los fármacos.
Usos médicos
El uso más importante de los inhibidores de betalactamasas es en el tratamiento de infecciones que se sabe o se cree que son causadas por bacterias gramnegativas , ya que la producción de betalactamasas contribuye de manera importante a la resistencia a betalactámicos en estos patógenos. Por el contrario, la mayor parte de la resistencia a los betalactámicos en las bacterias grampositivas se debe a variaciones en las proteínas de unión a penicilina que conducen a una reducción de la unión a los betalactámicos. [3] [4] El patógeno grampositivo Staphylococcus aureus produce betalactamasas, pero los inhibidores de betalactamasas desempeñan un papel menor en el tratamiento de estas infecciones porque las cepas más resistentes ( Staphylococcus aureus resistente a meticilina ) también utilizan variantes de unión a penicilina proteínas. [5] [6]
Mecanismo de acción
El sistema de clasificación de Ambler agrupa las enzimas beta-lactamasas conocidas en cuatro grupos según la homología de secuencia y las presuntas relaciones filogenéticas. Las clases A, C y D escinden los betalactámicos mediante un mecanismo de múltiples pasos análogo al mecanismo de las serina proteasas . Tras la unión, un grupo hidroxilo de serina en el sitio activo de beta-lactamasa forma un enlace covalente transitorio con el grupo carbonilo del anillo de beta-lactama, escindiendo el anillo de beta-lactama en el proceso. En un segundo paso, el ataque nucleofílico de una molécula de agua rompe el enlace covalente entre la enzima y el grupo carbonilo de la antigua betalactámica. Esto permite que el betalactámico degradado se difunda y libera la enzima para procesar moléculas betalactámicas adicionales.
Los inhibidores de betalactamasas disponibles en la actualidad son eficaces contra las betalactamasas de clase A de Ambler (tazobactam, clavulanato y sulbactam) o contra las betalactamasas de clase A, C y algunas de clase D de Ambler (avibactam). Al igual que los antibióticos betalactámicos, las betalactamasas los procesan para formar un intermedio covalente inicial. A diferencia del caso de los antibióticos betalactámicos, los inhibidores actúan como sustratos suicidas (tazobactam y sulbactam) que finalmente conduce a la degradación de la betalactamasa. [7] Avibactam, por otro lado, no contiene un anillo beta-lactámico (inhibidor de beta-lactamasa no beta-lactámico) y, en cambio, se une de forma reversible . [8] [9]
Las betalactamasas de clase B de Ambler escinden las betalactámicas mediante un mecanismo similar al de las metaloproteasas . Como no se forma intermedio covalente, el mecanismo de acción de los inhibidores de betalactamasas comercializados no es aplicable. Por tanto, la propagación de cepas bacterianas que expresan metalobetalactamasas, como la metalobetalactamasa 1 de Nueva Delhi, ha suscitado una preocupación considerable. [10]
Agentes de uso común
Los inhibidores de la β-lactamasa que se comercializan actualmente no se venden como fármacos individuales. En cambio, se formulan conjuntamente con un antibiótico β-lactámico con una semivida sérica similar. Esto se hace no solo por conveniencia de la dosificación, sino también para minimizar el desarrollo de resistencia que podría ocurrir como resultado de la exposición variable a uno u otro fármaco. Las principales clases de antibióticos β-lactámicos que se usan para tratar las infecciones bacterianas gramnegativas incluyen (en orden aproximado de resistencia intrínseca a la escisión por β-lactamasas) penicilinas (especialmente aminopenicilinas y ureidopenicilinas), cefalosporinas de tercera generación y carbapenémicos. Las variantes individuales de β-lactamasa pueden dirigirse a una o muchas de estas clases de fármacos, y solo un subconjunto será inhibido por un inhibidor de β-lactamasa dado. [9] Los inhibidores de β-lactamasa amplían el espectro útil de estos antibióticos β-lactámicos al inhibir las enzimas β-lactamasa producidas por bacterias para desactivarlas. [11]
- Inhibidores de β-lactamasa con núcleo de β-lactámicos:
- Tebipenem es el primer carbapenem que se administra por vía oral en forma de tebipenem-pivoxil. Los estudios estructurales y cinéticos de tebipenem están disponibles con M. tuberculosis beta-lactamase (BlaC). [12]
- Ácido clavulánico o clavulanato, generalmente combinado con amoxicilina ( Augmentin ) o ticarcilina ( Timentin )
- Sulbactam , generalmente combinado con ampicilina ( Unasyn ) o cefoperazona ( Sulperazon )
- Tazobactam , por lo general en combinación con piperacilina ( Zosyn y Tazocin )
- Inhibidores de β-lactamasa sin núcleo de β-lactámicos:
- Avibactam , aprobado en combinación con ceftazidima ( Avycaz ), actualmente en ensayos clínicos para combinación con ceftarolina
- Relebactam , usado en combinación con imipenem / cilastatina ( Recarbrio ). [13] [14]
- Vaborbactam , utilizado en combinación con meropenem ( Vabomere ) [15]
Bacterias productoras de betalactamasas
Las bacterias que pueden producir betalactamasas incluyen, entre otras:
- Estafilococo
- MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina)
- Enterobacteriaceae :
- Klebsiella pneumoniae
- Citrobacter
- Proteus vulgaris
- Morganella
- Salmonela
- Shigella
- Escherichia coli
- Haemophilus influenzae
- Neisseria gonorrhoeae
- Pseudomonas aeruginosa
- Tuberculosis micobacteriana
Investigar
Algunas bacterias pueden producir β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), lo que dificulta el tratamiento de la infección y confiere resistencia adicional a penicilinas , cefalosporinas y monobactamas . [16] Los derivados del ácido borónico se encuentran actualmente bajo una vasta y extensa investigación como nuevos inhibidores del sitio activo para las betalactamasas porque contienen un sitio que imita el estado de transición que atraviesan las betalactámicas cuando se someten a hidrólisis a través de las betalactamasas. Se ha encontrado que generalmente encajan bien en el sitio activo de muchas beta-lactamasas y tienen la conveniente propiedad de no poder hidrolizarse y, por lo tanto, inutilizarse. Este es un diseño de fármaco favorable sobre muchos agentes competidores usados clínicamente, porque la mayoría de ellos, como el ácido clavulánico, se hidrolizan y, por lo tanto, solo son útiles durante un período de tiempo finito. Esto generalmente provoca la necesidad de una concentración más alta de inhibidor competitivo de la que sería necesaria en un inhibidor no hidrolizable. Los diferentes derivados del ácido borónico tienen el potencial de adaptarse a las muchas isoformas diferentes de las betalactamasas y, por lo tanto, tienen el potencial de restablecer la potencia de los antibióticos betalactámicos. [17]
Referencias
- ^ Essack SY (octubre de 2001). "El desarrollo de antibióticos betalactámicos en respuesta a la evolución de betalactamasas". Investigación farmacéutica . 18 (10): 1391–9. doi : 10.1023 / a: 1012272403776 . PMID 11697463 . S2CID 34318096 .
- ^ "Inhibidores de beta-lactamasa" . Departamento de Enfermería de la Facultad de Ciencias de la Salud y la Vida de la Universidad Estatal de Fort Hays . Octubre de 2000. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2007 . Consultado el 17 de agosto de 2007 .
- ^ Georgopapadakou NH (octubre de 1993). "Proteínas de unión a penicilina y resistencia bacteriana a betalactámicos" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 37 (10): 2045–53. doi : 10.1128 / aac.37.10.2045 . PMC 192226 . PMID 8257121 .
- ^ Zapun A, Contreras-Martel C, Vernet T (marzo de 2008). "Proteínas de unión a penicilina y resistencia a betalactámicos" . Reseñas de Microbiología FEMS . 32 (2): 361–85. doi : 10.1111 / j.1574-6976.2007.00095.x . PMID 18248419 .
- ^ Curello J, MacDougall C (julio de 2014). "Más allá de susceptibles y resistentes, parte II: tratamiento de infecciones debidas a organismos gramnegativos que producen β-lactamasas de espectro extendido" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Pediátrica . 19 (3): 156–64. doi : 10.5863 / 1551-6776-19.3.156 . PMC 4187532 . PMID 25309145 .
- ^ Wolter DJ, Lister PD (2013). "Mecanismos de resistencia a β-lactámicos entre Pseudomonas aeruginosa". Diseño Farmacéutico Actual . 19 (2): 209-22. doi : 10.2174 / 13816128130203 . PMID 22894618 .
- ^ Patrick, Graham L. (2017). Introducción a la química médica (6ª ed.). Oxford, Reino Unido. ISBN 9780198749691. OCLC 987051883 .
- ^ Lahiri SD, Mangani S, Durand-Reville T, Benvenuti M, De Luca F, Sanyal G, Docquier JD (junio de 2013). "Visión estructural de la potente inhibición de amplio espectro con mecanismo de reciclado reversible: avibactam en complejo con CTX-M-15 y Pseudomonas aeruginosa AmpC β-lactamasas" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 57 (6): 2496–505. doi : 10.1128 / AAC.02247-12 . PMC 3716117 . PMID 23439634 .
- ^ a b Drawz SM, Bonomo RA (enero de 2010). "Tres décadas de inhibidores de betalactamasas" . Revisiones de microbiología clínica . 23 (1): 160–201. doi : 10.1128 / CMR.00037-09 . PMC 2806661 . PMID 20065329 .
- ^ Biedenbach D, Bouchillon S, Hackel M, Hoban D, Kazmierczak K, Hawser S, Badal R (febrero de 2015). "Diseminación de genes de metalo-β-lactamasa NDM entre aislados clínicos de Enterobacteriaceae recolectados durante el estudio de vigilancia global SMART de 2008 a 2012" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 59 (2): 826-30. doi : 10.1128 / AAC.03938-14 . PMC 4335866 . PMID 25403666 .
- ^ Watson ID, Stewart MJ, Platt DJ (septiembre de 1988). "Farmacocinética clínica de inhibidores de enzimas en quimioterapia antimicrobiana". Farmacocinética clínica . 15 (3): 133–64. doi : 10.2165 / 00003088-198815030-00001 . PMID 3052984 . S2CID 2388750 .
- ^ Hazra S, Xu H, Blanchard JS (junio de 2014). "Tebipenem, un nuevo antibiótico carbapenémico, es un sustrato lento que inhibe la β-lactamasa de Mycobacterium tuberculosis" . Bioquímica . 53 (22): 3671–8. doi : 10.1021 / bi500339j . PMC 4053071 . PMID 24846409 .
- ^ "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para el tracto urinario complicado y las infecciones intraabdominales complicadas" . Administración de Alimentos y Medicamentos . 17 de julio de 2019.
- ^ "Cilastatina / imipenem / relebactam - AdisInsight" . Springer International Publishing AG . Consultado el 29 de abril de 2016 .
- ^ "La FDA aprueba un nuevo fármaco antibacteriano" (Comunicado de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos . 29 de agosto de 2017.
- ^ Livermore DM (octubre de 1995). "Beta-lactamasas en laboratorio y resistencias clínicas" . Revisiones de microbiología clínica . 8 (4): 557–84. doi : 10.1128 / cmr.8.4.557 . PMC 172876 . PMID 8665470 .
- ^ Leonard DA, Bonomo RA, Powers RA (noviembre de 2013). "Β-lactamasas de clase D: una reevaluación después de cinco décadas" . Cuentas de Investigación Química . 46 (11): 2407-15. doi : 10.1021 / ar300327a . PMC 4018812 . PMID 23902256 .
enlaces externos
- Xu H, Hazra S, Blanchard JS (junio de 2012). "NXL104 inhibe irreversiblemente la β-lactamasa de Mycobacterium tuberculosis" . Bioquímica . 51 (22): 4551–7. doi : 10.1021 / bi300508r . PMC 3448018 . PMID 22587688 .
- Kurz SG, Wolff KA, Hazra S, Bethel CR, Hujer AM, Smith KM, Xu Y, Tremblay LW, Blanchard JS, Nguyen L, Bonomo RA (diciembre de 2013). "¿Pueden las sustituciones resistentes a los inhibidores en Mycobacterium tuberculosis β-Lactamase BlaC conducir a la resistencia al clavulanato ?: una justificación bioquímica para el uso de combinaciones de inhibidores de β-lactámicos-β-lactamasas" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 57 (12): 6085–96. doi : 10.1128 / AAC.01253-13 . PMC 3837893 . PMID 24060876 .