El ácido clavulánico es un fármaco β-lactámico que funciona como un inhibidor de β-lactamasa basado en mecanismos . Si bien no es eficaz por sí mismo como antibiótico , cuando se combina con antibióticos del grupo de las penicilinas , puede superar la resistencia a los antibióticos en las bacterias que secretan β-lactamasa , que de otro modo inactiva la mayoría de las penicilinas.
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ k l æ v j ʊ l æ n ɪ k / |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral, IV |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | "Bien absorbido" |
Metabolismo | Hepático (extenso) |
Vida media de eliminación | 1 hora |
Excreción | Renal (30 a 40%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.055.500 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 8 H 9 N O 5 |
Masa molar | 199,162 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
En sus preparaciones más comunes, el clavulanato de potasio (ácido clavulánico como sal de potasio) se combina con:
- amoxicilina ( co-amoxiclav , nombres comerciales Augmentin, Tyclav, Clavamox ( veterinario ), Synulox ( veterinario ) y otros)
- ticarcilina ( co-ticarclav , nombre comercial Timentin)
El ácido clavulánico se patentó en 1974. [1]
Usos médicos
La amoxicilina-ácido clavulánico es un tratamiento de primera línea para muchos tipos de infecciones, incluidas las infecciones de los senos nasales y las infecciones del tracto urinario, incluida la pielonefritis . Esto se debe, en parte, a su eficacia contra bacterias grampositivas que tienden a ser más difíciles de controlar que las bacterias gramnegativas con antibióticos quimioterapéuticos.
Efectos adversos
El uso de ácido clavulánico con penicilinas se ha asociado con una mayor incidencia de ictericia colestásica y hepatitis aguda durante el tratamiento o poco después. La ictericia asociada suele ser autolimitada y muy raras veces es mortal. [2] [3]
El Comité de Seguridad de los Medicamentos (CSM) del Reino Unido recomienda que los tratamientos como las preparaciones de amoxicilina / ácido clavulánico se reserven para las infecciones bacterianas que puedan ser causadas por cepas productoras de β-lactamasa resistentes a la amoxicilina, y que el tratamiento normalmente no debe exceder los 14 días.
Se ha informado de alergia . [4]
Fuentes
El nombre se deriva de cepas de Streptomyces clavuligerus , que produce ácido clavulánico. [5] [6]
Biosíntesis
La estructura similar a la β-lactámico del ácido clavulánico se ve estructuralmente similar a la penicilina , pero la biosíntesis de esta molécula implica una vía bioquímica diferente. El ácido clavulánico es producido por la bacteria Streptomyces clavuligerus , utilizando gliceraldehído-3-fosfato y L -arginina como materiales de partida. [7] [8] Aunque se conocen cada uno de los intermedios de la vía, el mecanismo exacto de todas las reacciones enzimáticas no se comprende completamente. El proceso involucra principalmente 3 enzimas: clavaminato sintasa , β-lactámico sintetasa y N 2 - (2-carboxietil) -L-arginina (CEA) sintasa . [7] La clavaminato sintasa es una oxigenasa no hemo dependiente de hierro y α-ceto-glutarato y está codificada por orf5 del grupo de genes del ácido clavulánico . El mecanismo específico de funcionamiento de esta enzima no se comprende completamente, pero esta enzima regula 3 pasos en la síntesis general de ácido clavulánico. Los 3 pasos ocurren en la misma región del centro de reacción catalítico que contiene hierro, pero no ocurren en secuencia y afectan diferentes áreas de la estructura del ácido clavulánico. [9]
La β-lactámico sintetasa es una proteína de 54,5 kDa que está codificada por orf3 del grupo de genes del ácido clavulánico y muestra similitud con la asparagina sintasa (enzimas de clase B). El mecanismo exacto sobre cómo funciona esta enzima para sintetizar el β-lactámico no está probado, pero se cree que ocurre en coordinación con una CEA sintasa y ATP . [10]
La CEA sintasa es una proteína de 60,9 kDA y es el primer gen que se encuentra en el grupo de genes de biosíntesis del ácido clavulánico, codificado por orf2 del grupo de genes del ácido clavulánico. El mecanismo específico de cómo funciona esta enzima aún está bajo investigación; sin embargo, se sabe que esta enzima tiene la capacidad de acoplar gliceraldehído-3-fosfato con L-arginina en presencia de difosfato de tiamina (TDP o pirofosfato de tiamina ), que es el primer paso de la biosíntesis del ácido clavulánico. [11]
Historia
El ácido clavulánico fue descubierto alrededor de 1974-75 por científicos británicos que trabajaban en la compañía farmacéutica Beecham a partir de la bacteria Streptomyces clavuligerus . [12] Después de varios intentos, Beecham finalmente solicitó la protección de patente estadounidense para el medicamento en 1981, y las patentes estadounidenses 4.525.352, 4.529.720 y 4.560.552 se otorgaron en 1985.
El ácido clavulánico tiene una actividad antimicrobiana intrínseca insignificante, a pesar de compartir el anillo β-lactámico que es característico de los antibióticos β-lactámicos . Sin embargo, la similitud en la estructura química permite que la molécula interactúe con la enzima β-lactamasa secretada por ciertas bacterias para conferir resistencia a los antibióticos β-lactámicos.
El ácido clavulánico es un inhibidor suicida que se une covalentemente a un residuo de serina en el sitio activo de la β-lactamasa. Esto reestructura la molécula de ácido clavulánico, creando una especie mucho más reactiva que ataca a otro aminoácido en el sitio activo, inactivándolo permanentemente y así inactivando la enzima.
Esta inhibición restaura la actividad antimicrobiana de los antibióticos β-lactámicos contra las bacterias resistentes secretoras de lactamasa. A pesar de esto, han surgido algunas cepas bacterianas que son resistentes incluso a tales combinaciones.
Referencias
- ^ Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006). Descubrimiento de fármacos de base análoga . John Wiley e hijos. pag. 490. ISBN 9783527607495.
- ^ Comité conjunto del formulario. Formulario Nacional Británico , 47ª edición. Londres: Asociación Médica Británica y Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña; 2004.
- ^ "Registro de drogas - amoxicilina-clavulanato" . LiverTox: información clínica y de investigación sobre la lesión hepática inducida por fármacos . Consultado el 24 de abril de 2013 .
- ^ Tortajada Girbés M, Ferrer Franco A, Gracia Antequera M, Clement Paredes A, García Muñoz E, Tallón Guerola M (2008). "Hipersensibilidad al ácido clavulánico en niños" . Allergol Immunopathol (Madr) . 36 (5): 308–10. doi : 10.1016 / S0301-0546 (08) 75228-5 . PMID 19080805 . Archivado desde el original el 7 de abril de 2012 . Consultado el 11 de noviembre de 2011 .
- ^ Arulanantham H, Kershaw NJ, Hewitson KS, Hughes CE, Thirkettle JE, Schofield CJ (enero de 2006). "ORF17 del grupo de genes de biosíntesis de ácido clavulánico cataliza la formación dependiente de ATP de ácido N-glicil-clavamínico" . J. Biol. Chem . 281 (1): 279–87. doi : 10.1074 / jbc.M507711200 . PMID 16251194 .
- ^ Tahlan K, Park HU, Wong A, Beatty PH, Jensen SE (marzo de 2004). "Dos conjuntos de genes parálogos codifican las enzimas implicadas en las primeras etapas de la biosíntesis de ácido clavulánico y metabolito clavam en Streptomyces clavuligerus" . Antimicrob. Agentes Chemother . 48 (3): 930–9. doi : 10.1128 / AAC.48.3.930-939.2004 . PMC 353097 . PMID 14982786 .
- ^ a b c d e Townsend, CA (octubre de 2002). "Nuevas reacciones en la biosíntesis del ácido clavulánico". Opinión actual en biología química . 6 (5): 583–9. doi : 10.1016 / S1367-5931 (02) 00392-7 . PMID 12413541 .
- ^ Reading, C .; Cole, M. (1 de mayo de 1977). "Ácido clavulánico: un beta-lactama inhibidor de beta-lactamasa de Streptomyces clavuligerus" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 11 (5): 852–857. doi : 10.1128 / AAC.11.5.852 . PMC 352086 . PMID 879738 .
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- ^ Bachmann, BO; Townsend, CA (19 de septiembre de 2000). "Mecanismo cinético de la betalactámico sintetasa de Streptomyces clavuligerus". Bioquímica . 39 (37): 11187–93. doi : 10.1021 / bi000709i . PMID 10985764 .
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