En bioquímica , la inhibición suicida , también conocida como inactivación suicida o inhibición basada en mecanismos , es una forma irreversible de inhibición enzimática que ocurre cuando una enzima se une a un análogo de sustrato y forma un complejo irreversible con él a través de un enlace covalente durante la reacción de catálisis normal. El inhibidor se une al sitio activo donde es modificado por la enzima para producir un grupo reactivo que reacciona irreversiblemente para formar un complejo inhibidor-enzima estable. Esto generalmente usa un grupo protésico o una coenzima , formando iminas y compuestos carbonílicos insaturados alfa y beta electrofílicos .
Ejemplos de
Algunos ejemplos clínicos de inhibidores del suicidio incluyen:
- Disulfiram , que inhibe la enzima acetaldehído deshidrogenasa .
- Aspirina , que inhibe las enzimas ciclooxigenasa 1 y 2.
- Ácido clavulánico , que inhibe la β-lactamasa : el ácido clavulánico se une covalentemente a un residuo de serina en el sitio activo de la β-lactamasa, reestructurando la molécula de ácido clavulánico, creando una especie mucho más reactiva que ataca a otro aminoácido en el sitio activo, de forma permanente inactivándolo, y así inactivando la enzima β-lactamasa.
- Penicilina , que inhibe la DD-transpeptidasa de la construcción de paredes celulares bacterianas .
- Sulbactam , que prohíbe que las cepas de bacterias resistentes a la penicilina metabolicen la penicilina.
- AZT (zidovudina) y otros análogos de nucleósidos de terminación de cadena utilizados para inhibir la transcriptasa inversa del VIH-1 en el tratamiento del VIH / SIDA .
- La eflornitina , uno de los medicamentos que se utilizan para tratar la enfermedad del sueño , es un inhibidor suicida de la ornitina descarboxilasa .
- Los agentes nerviosos y los pesticidas relacionados, como el paratión, son inhibidores suicidas organofosforados de la acetilcolinesterasa con tiempos de envejecimiento que dependen de la labilidad de los grupos salientes presentes en el resto organofosforado de la molécula. [1]
- El 5-fluorouracilo actúa como inhibidor suicida de la timidilato sintasa durante la síntesis de timina a partir de uridina. Esta reacción es crucial para la proliferación de células, particularmente aquellas que están proliferando rápidamente (como los tumores cancerosos de muerte de rápido crecimiento ). Al inhibir este paso, las células mueren por una muerte sin timina porque no tienen timina para crear más ADN. Esto se usa a menudo en combinación con metotrexato , un potente inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa .
- O 6- bencilguanina , un fármaco que agota la O6-alquilguanina-ADN alquiltransferasa en virtud de su similitud con la lesión diana de la proteína reparadora del ADN.
- El exemestano , un fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer de mama, es un inhibidor de la enzima aromatasa .
- Selegilina , [2] aunque en la referencia adjunta el compuesto se denomina 'inactivador suicida' (no inhibidor).
- La vigabatrina , un anticonvulsivo , es un inhibidor suicida de GABA-T .
Diseño racional de fármacos
Los inhibidores de suicidio se utilizan en lo que se denomina " diseño racional de fármacos ", donde el objetivo es crear un sustrato novedoso, basado en mecanismos y sustratos ya conocidos. El objetivo principal de este enfoque es crear sustratos que no sean reactivos hasta que estén dentro del sitio activo de esa enzima y, al mismo tiempo, sean altamente específicos. Los medicamentos basados en este enfoque tienen la ventaja de producir muy pocos efectos secundarios. [3]
Ver también
- Atrapamiento metabólico
Referencias
- ^ Aurbek N, Thiermann H, Szinicz L, Eyer P, Worek F (julio de 2006). "Análisis de la cinética de inhibición, reactivación y envejecimiento de compuestos organofosforados altamente tóxicos con acetilcolinesterasa humana y porcina". Toxicología . 224 (1–2): 91–9. doi : 10.1016 / j.tox.2006.04.030 . PMID 16720069 .
- ^ Fowler JS (julio de 1977). "2-metil-3-butin-2-ol como un precursor de acetileno en la reacción de Mannich. Una nueva síntesis de suicidas inactivadores de monoamino oxidasa". La Revista de Química Orgánica . 42 (15): 2637–7. doi : 10.1021 / jo00435a026 . PMID 874623 .
- ^ Johnson DS, Weerapana E, Cravatt BF (junio de 2010). "Estrategias para descubrir y eliminar el riesgo de inhibidores de enzimas covalentes e irreversibles" . Futura química medicinal . 2 (6): 949–64. doi : 10.4155 / fmc.10.21 . PMC 2904065 . PMID 20640225 .